全球超過1億患者服用選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）治療抑郁癥、焦慮和相關(guān)并發(fā)癥。但是這些SSRIs類藥物都有一個共同的副作用：它們會使病人最開始服藥的幾周加重焦慮情緒，很多患者因此停止治療。近日，來自北卡羅來納大學(xué)的科學(xué)家們在nature上發(fā)表了一項研究，他們繪制了5-HT引起焦慮的神經(jīng)環(huán)路，或許可以解釋這種副作用的產(chǎn)生并幫助科學(xué)家們找到應(yīng)對方法。
5-HT是一種只會讓人感覺快樂的神經(jīng)遞質(zhì)，這是人們長久以來的觀點。而本研究則提出了相反的觀點。SSRIs通過提升突觸間隙5-HT水平來改善情緒。一些研究表明，抑郁癥與腦內(nèi)5-HT水平較低有關(guān)，而5-HT也確實可以作用于一些大腦環(huán)路改善情緒。但是許多使用SSRIs的病人卻出現(xiàn)短期的焦慮甚至自殺的想法，尤其在年輕人中，這暗示著5-HT可能對情緒造成負(fù)面影響，并且這種效應(yīng)取決于它作用的具體大腦環(huán)路。
在本研究中，科學(xué)家利用一系列復(fù)雜的方法，包括光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)工具追蹤小鼠腦內(nèi)的5-HT激活通路，這條通路可以引起焦慮行為。研究小組首次證明在焦慮模型小鼠中縫背核（DRN，一個參與調(diào)控情緒和抑郁的腦干區(qū)域）中出現(xiàn)了5-HT的神經(jīng)元激活。這些DRN內(nèi)的5-HT神經(jīng)元投射到終紋床核（BNST）腦區(qū)，此前的研究顯示嚙齒類動物的該腦區(qū)參與了5-HT的負(fù)面情緒調(diào)控作用。人為增強DRN到BNST的神經(jīng)元活性可以促進小鼠的焦慮樣行為。
研究人員發(fā)現(xiàn)來自DRN的5-HT是通過一種特殊的5-HT受體亞型——2C受體（5-HT2CR）激活BNST內(nèi)的目的神經(jīng)元。這些被5-HT激活的BNST神經(jīng)元會抑制該腦區(qū)內(nèi)的另一家族神經(jīng)元的活性，后者投射到腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和下丘腦外側(cè)區(qū)（LH），這兩個腦區(qū)是大腦獎賞，動機和警覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點。
此前已經(jīng)有研究報道，從BNST到VTA和LH的通路可以改善情緒、減輕焦慮。研究人員證實，人為地增強這些通路的活性可以減少焦慮小鼠的焦慮行為。與此相反，通過5-HT激活的BNST神經(jīng)元壓制這些通路將使焦慮水平上升。
為了檢驗SSRIs類藥物的影響，研究人員將BNST神經(jīng)元的2C受體暴露于 SSRIs藥物氟西汀下，后者可以增加突觸間隙5-HT水平。結(jié)果增加了2C受體神經(jīng)元對VTA和LH腦區(qū)的抑制作用，加重了小鼠的恐懼和焦慮行為。
這種副作用如何阻斷呢？研究小組觀察到介導(dǎo)焦慮的BNST神經(jīng)元表達應(yīng)激信號分子——促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF），當(dāng)他們加入一個化合物抑制CRF的活性之后，研究人員發(fā)現(xiàn)氟西汀引起的恐懼行為大大減少。
接下來研究人員要確認(rèn)這種5-HT敏感的DRN到BNST焦慮環(huán)路在人類中也存在。此外，還需要檢測哪些藥物可以抑制SSRIs誘導(dǎo)的焦慮副作用。理論上，CRF抑制劑應(yīng)該可以奏效。多年來，一些制藥公司一直試圖開發(fā)CRF抑制劑治療抑郁癥、焦慮和成癮。不過，目前CRF抑制劑還沒有成功的臨床實驗。同時，研究團隊還在BNST神經(jīng)元上尋找各種蛋白，希望能找到一種已經(jīng)有靶向藥物的受體，能對SSRIs初始副作用產(chǎn)生療效。
備注：本文編譯自University of North Carolina Health Care網(wǎng)站，原標(biāo)題：“How do antidepressants trigger fear and anxiety?”
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