失眠又稱為睡眠障礙，即由于入睡困難、睡眠持續(xù)過程紊亂等干擾機體正常睡眠，導致患者白天的社會活動也會受到影響的一種疾病[1]。失眠是第2大常見精神障礙類疾病，多由生活質量低下、醫(yī)療費用增加等因素引起，是多種身體和精神健康的主要危險因素[2]。失眠的病因復雜，其發(fā)病機制主要與體內單胺類神經(jīng)遞質及其受體、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）及其受體、細胞因子炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺（
hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸激素等的相互作用[3-8]密切相關。
與健康人群相比，失眠患者的主要生理變化包括（1）單胺類神經(jīng)遞質及其受體：五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）和多巴胺等含量減少；（2）GABA及其受體：GABA A型受體（GABA A receptor，GABAA）、GABAB和GABAC含量降低；（3）細胞炎癥因子：促炎因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等含量降低；（4）HPA軸：HPA軸功能亢進所致促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮質激素（glucocorticoid，GC）水平升高。
大量科學研究已經(jīng)證實，失眠患者腦內5-HT、多巴胺和NE水平下降，下丘腦一氧化氮和GABA受體水平降低，激活體內應激反應，在應激狀態(tài)下HPA軸功能更加活躍，進而調控細胞因子入侵神經(jīng)中樞，使睡眠-覺醒系統(tǒng)紊亂，最終加重失眠[9]。這些不同途徑的調控作用共同誘導失眠的發(fā)生，其主要機制見圖1。
目前臨床上常用苯二氮?類或非苯二氮?類等化學藥治療失眠，而這些化學藥存在價格高、不良反應大、易產(chǎn)生依賴性等缺點，使得如何安全有效的治療失眠成為當前臨床上面臨的一個熱點問題[10]。中藥在治療疾病方面，可以通過多成分、多靶點之間相互的協(xié)同作用，減輕單一成分產(chǎn)生的不良反應，具有更好的安全性和更高的療效。根據(jù)中醫(yī)學經(jīng)典著作《黃帝內經(jīng)》中關于失眠的記載，將失眠歸為“不寐”“不得眠”“不得臥”“目不螟”等中醫(yī)范疇[11]。
中醫(yī)認為，失眠是由外感或內傷等原因造成陰陽氣血及心、肺、脾、腎等臟腑功能紊亂所導致的病癥[12]。中醫(yī)治療失眠主要以補虛瀉實、調整臟腑陰陽為治則，中藥則是中醫(yī)治病的重要手段之一。眾多臨床實踐證明，單味中藥、復方或中藥有效成分在治療失眠方面具有廣泛的應用。結合失眠的病理機制，可將中藥鎮(zhèn)靜催眠的作用機制分為以下5類：對單胺類神經(jīng)遞質及其受體表達的影響、對GABA及其受體的影響、對細胞因子的調控作用、調節(jié)HPA軸激素分泌紊亂及其他方法和途徑的綜合作用。本文對近年來相關鎮(zhèn)靜催眠中藥的作用及其機制進行綜述，為后從中藥中尋找新的治療失眠的活性成分及臨床治療鎮(zhèn)靜催眠用藥提供參考。
在鎮(zhèn)靜催眠調節(jié)機制中發(fā)揮重要作用的單胺類神經(jīng)遞質主要包括5-HT、NE和多巴胺等。當單胺類神經(jīng)遞質濃度過低時，會造成體內神經(jīng)遞質分泌紊亂，影響睡眠功能的正常表達，最終導致失眠[13]。5-HT是最早被認為能調節(jié)睡眠的因子。正常睡眠狀態(tài)下機體5-HT含量較高，而失眠患者體內5-HT含量較低，這是由氟西汀阻止5-HT的重吸收所導致的。失眠患者下丘腦中NE含量較少，當腦內NE受體增加時，可以通過調節(jié)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元促進睡眠，表明失眠的發(fā)生與NE含量降低有關[14]。存在于中腦的多巴胺神經(jīng)元在鎮(zhèn)靜催眠的調控中也發(fā)揮重要作用，多巴胺神經(jīng)元的興奮可以導致睡眠減少、覺醒增加[15]。單胺類神經(jīng)遞質以5-HT受體為例主要的作用機制信號通路如圖2所示。
刺人參Oplopanax elatus Nakai，又名刺參、東北刺人參，系五加科刺參屬多年生落葉灌木。刺人參性溫，味甘、苦，具有大補元氣、安神益智的作用。全株均可入藥，主治失眠多夢、神經(jīng)衰弱等。李廷利等[16]選用戊巴比妥鈉對小鼠的睡眠時間進行實驗，以睡眠潛伏期和睡眠持續(xù)時間作為觀測指標，對刺人參影響睡眠的作用及機制進行了探討。結果發(fā)現(xiàn)刺人參的有效部位（64 g/kg）可以通過改變單胺類神經(jīng)遞質的受體表達達到改善失眠的效果。
欣夢顆粒由桑椹、酸棗仁、丹參、五味子等5味中藥制成，是具有滋陰補腎、養(yǎng)心安神等功效的新型藥物，同時也是第1個以桑椹為君藥發(fā)揮藥效的中藥制劑。張飛燕[17]在不同時間給小鼠ig欣夢顆粒0.75、3、12 g/kg，觀察戊巴比妥鈉對小鼠自主活動、入睡時間和睡眠持續(xù)時間的影響。結果顯示，欣夢顆粒3、12 g/kg對與治療失眠相關的神經(jīng)遞質表達有一定影響，其中單胺類神經(jīng)遞質5-HT、NE、多巴胺、5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）和乙酰膽堿含量均明顯增加（P＜0.05）。此外，欣夢顆粒在治療失眠過程中腦內GABAA含量顯著減少。
大量研究表明，酸棗仁[18-19]、何首烏[20]、紅景天[21]、牡丹皮[22]、胡椒[23]、五味子[24]、肉豆蔻[25]、三七[26]、黃連[27]、問荊[28]、鉤藤[29]、桂皮[30]、合歡花[31]、紅景天[32]、珍珠母[33]、薄荷[34]、羅布麻葉[35]以及中藥復方交泰丸[36]、棗仁安神膠囊[37]、調中化痰安神合劑[38]、佛手寧神方[39]、三清安眠湯劑[40]等均可通過調節(jié)單胺類神經(jīng)遞質或其受體的表達發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，見表1。
GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性的傳遞物質。GABAA、GABAB、GABAC是GABA對鎮(zhèn)靜催眠起主要作用的3個亞型。GABA神經(jīng)元是控制睡眠和喚醒系統(tǒng)的重要成分，因此GABA水平與腦中睡眠調控有直接關聯(lián)[41]。GABA能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂會使機體興奮，直接導致失眠現(xiàn)象發(fā)生。其中GABAA相較于其他亞型對鎮(zhèn)靜催眠過程發(fā)揮的作用更大。苯二氮?類受體復合物促進GABA部位與GABAA受體的結合，使細胞內Cl?通道開放頻率上升，Cl?內流增加，神經(jīng)細胞超極化，最終導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)被抑制，機體睡眠時間延長[42]。當GABAA含量增加時，會使相應區(qū)域的慢波睡眠時間延長，從而調節(jié)失眠[43]。GABA以GABAA受體為例主要的作用機制信號通路見圖3。
天麻Gastrodia elata Bl.為蘭科多年生異養(yǎng)型植物。有通絡祛風、息風止痙的作用，味甘、辛、平，無毒，歸肝、脾、腎經(jīng)。臨床發(fā)現(xiàn)具有良好的治療鎮(zhèn)靜催眠、驚厥抽搐等疾病[44]。林靈等[45]觀察小鼠腦組織中相應變化，分析天麻酵素發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機制。實驗結果顯示天麻酵素0.30、0.49 g/kg鎮(zhèn)靜催眠效果明顯，此時小鼠腦中GABA含量明顯增加，說明天麻酵素可能通過調節(jié)GABA含量達到治療失眠的作用。天麻作為鎮(zhèn)靜催眠較為重要的中藥之一，參與了許多治療失眠的復方，其治療失眠的作用機制也遠不止增加GABA含量這一種，還包括對單胺類神經(jīng)遞質5-HT表達的調節(jié)、對細胞因子IL-1β含量的調控、對超氧化物歧化酶活性以及丙二醛含量的測定等。
酸棗仁湯具有養(yǎng)血安神、清熱除煩之功效。是由酸棗仁、甘草、知母、茯苓、川芎5味中藥組成的中藥復方。以酸棗仁為主藥發(fā)揮作用，主治失眠、心悸、眩暈等。張如意等[46]通過建立睡眠模型來觀察GABA及其受體在失眠中的表達，發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能通過改變GABA含量、調節(jié)GABA受體的表達，從而達到治療失眠的目的。游秋云等[47]利用大鼠的睡眠試驗觀察發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯對GABAARα1和γ2亞單位的表達有一定的調節(jié)作用，以此對機體的睡眠覺醒系統(tǒng)發(fā)揮作用。此外酸棗仁湯還可以通過調節(jié)單胺類神經(jīng)遞質5-HT、5-HIAA的表達治療失眠[48]。
此外中藥朱砂[49]、甘草[50]、龍眼肉[51]、羽葉丁香[52]、遠志[53]、北冬蟲夏草[54]、山沉香[55]、臭椿[56]、苦參[57]、分心木[58]以及復方交泰丸[36]、欣夢顆粒[17]等也可通過調節(jié)GABA及其受體表達發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，具體見表2。
IL和TNF是影響失眠的重要細胞因子，其中IL-1β和TNF-α起主要作用。IL-1是最早發(fā)現(xiàn)的與治療失眠相關的細胞因子，IL-1水平越高，睡眠時間越長，反之睡眠時間減少。同時IL-1也可通過影響5-HT、多巴胺的分泌改變睡眠狀態(tài)[59-60]。處于睡眠狀態(tài)時體內的TNF-α含量比覺醒狀態(tài)時明顯增多，說明TNF分泌量與機體睡眠覺醒呈正相關，所以認為TNF-α也是參與調節(jié)機體睡眠系統(tǒng)的重要細胞因子之一[61]。TNF-α也可促使滑膜細胞，巨噬細胞，單核細胞產(chǎn)生IL-1共同調節(jié)睡眠。細胞因子以TNF-α為例主要的作用機制信號通路圖見圖4。
菊花Chrysanthemum morifolium Ramat，味甘、苦，性涼，為菊科菊屬的多年生宿根草本植物。具有清熱解毒等功效，歸肺、肝經(jīng)?；谥嗅t(yī)藥基礎可內服、煎湯使用。近年來研究發(fā)現(xiàn)菊花有鎮(zhèn)靜催眠的相關作用。王文通[62]通過對菊花提取物的鎮(zhèn)靜催眠作用機制進行深入研究，結果表明菊花提取物可通過改善TNF-α水平來調節(jié)機體的睡眠，也可通過參與5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)，抑制大腦的興奮，防止機體蘇醒。
棗仁安神膠囊是臨床上有效治療鎮(zhèn)靜催眠的中藥復方制劑之一，由炒酸棗仁、丹參、醋炙五味子組成。其所含的皂苷類和黃酮類有效成分在治療失眠時發(fā)揮重要作用。劉瑞[37]通過給失眠患者服用棗仁安神膠囊，觀察失眠患者體內變化，并對失眠患者血清中5-HT和IL-1β含量進行研究，結果發(fā)現(xiàn)棗仁安神膠囊可以調控5-HT和IL-1β的分泌，當5-HT含量和IL-1β含量達到最高時，機體睡眠效果最好，表明機體失眠與細胞因子IL-1β含量以及5-HT含量的減少有關。
此外中藥單方天麻[45]、女貞子[63]、水芹[64]、柴胡[65]以及復方交泰丸[66]、酸棗仁湯[67]、半夏秫米湯[68]也通過調節(jié)細胞因子發(fā)揮作用，具體見表3。
HPA軸是內分泌中樞系統(tǒng)的重要組成成分，可以合成多種內分泌激素參與調節(jié)機體內各種生理活動，其合成的CRH與發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用密切相關。CRH可以使垂體釋放促腎上腺皮質激素ACTH，并作用于機體各個部位發(fā)揮作用。其中進入血液的ACTH傳播到腎上腺，使腎上腺釋放皮質醇，幫助機體調控壓力緩解失眠。失眠障礙患者體內CRH、GC含量普遍升高，使HPA軸功能持續(xù)亢進，激活GC受體，進而增加CRH的分泌與釋放，縮短慢波睡眠期。同時機體保持應激狀態(tài)，導致CRH、GC處于持續(xù)分泌階段，影響機體正常睡眠覺醒。由此可見失眠的發(fā)生與HPA軸激素的分泌紊亂有關[69]。
HPA軸激素以CRH、ACTH為例主要作用機制信號通路如圖5所示。
遠志Polygala tenuifolia Willd.是遠志科遠志屬多年生草本植物。具有安神益智、祛痰消腫的功效，常用于治療心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸。趙鑫等[70]通過對遠志與炆遠志的調控作用進行研究，發(fā)現(xiàn)遠志通過調節(jié)HPA軸激素達到治療鎮(zhèn)靜催眠的效果。實驗結果顯示，遠志發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用時其機體血清中HPA軸亢奮，激素CRH、皮質醇、ACTH水平均明顯下降（P＜0.05、0.01），下丘腦組織中GABA、多巴胺、5-HT水平含量升高，進而調節(jié)睡眠功能紊亂，改善睡眠狀態(tài)。
交泰丸由黃連、肉桂2味中藥配比而成，其中黃連為君藥，肉桂為臣藥，是治療心腎不交型失眠的傳統(tǒng)中藥復方。交泰丸出自《韓氏醫(yī)通》和《四科簡效方》。從療效來看，交泰丸可有效緩解失眠多夢，目前臨床上仍廣泛使用。全世建等[71]通過觀察交泰丸對大鼠體內HPA軸分泌的激素調節(jié)因子表達及與失眠相關其他神經(jīng)遞質受體表達的影響，發(fā)現(xiàn)交泰丸可能通過抑制HPA軸激素因子的分泌，使機體內5-HT、NE的水平回調，從而有效治療失眠。
此外單味中藥百合、地黃、夏枯草及中藥復方半夏秫米湯[68,72]也可通過調節(jié)HPA軸激素水平發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，具體見表4。
失眠的治療與預防方式多種多樣。除上述幾種主要的治療機制外，還可以通過其他途徑改善失眠癥狀。例如，可以通過促進疲勞的修復，延長慢波睡眠第I期（slow wave sleep I，SWSI）、SWSII、快速眼球運動睡眠期（rapid eye movements sleep，REMS），延長睡眠時間。也可以通過促進腦脊液中內源性物質的分泌，增強硫噴妥鈉對中樞的抑制，降低中樞興奮作用，進而延長深睡時間，使覺醒期縮短，慢波睡眠期延長，從而改善睡眠。具體中藥及復方的作用機制見表5。
大部分中藥在發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用時均與戊巴比妥鈉呈現(xiàn)協(xié)同作用，通過降低機體自主活動次數(shù)，延長閾上閾下戊巴比妥鈉睡眠時間，縮短戊巴比妥鈉所致的睡眠潛伏期時間，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用受到抑制，從而抑制機體覺醒，延長機體睡眠時間，改善機體睡眠質量。具體中藥及復方的作用機制見表6。
中藥悠久的用藥歷史為現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展奠定了堅實的理論基礎，提供了諸多的可參考意見。近年來，越來越多的研究者投身中醫(yī)藥研究事業(yè)，應用先進的儀器與技術，解讀中醫(yī)藥所包含的科學理論，推動中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。中藥治療失眠是在中醫(yī)學理論的基礎上，先辨明中藥與疾病之間的關系，然后進行針對性用藥。目前研究發(fā)現(xiàn)，中藥的許多有效成分具有鎮(zhèn)靜催眠的作用，并通過藥理學實驗闡明了其作用機制。不論是單味藥還是中藥復方，都有不同的化學組成成分，不同的藥理作用等特點，并在發(fā)揮作用時相互聯(lián)系。
但目前有關中藥安神效果的研究，仍存在許多問題有待進一步解決。
（1）作用機制研究不夠全面：目前療效相對明確的中藥，機制研究主要是調節(jié)與睡眠相關的神經(jīng)遞質從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，而中藥改善失眠的其他方法和途徑還需不斷深入研究。
（2）作用機制闡釋不夠深入：目前關于中藥鎮(zhèn)靜催眠機制的研究尚缺乏系統(tǒng)的探討。其原因主要是人們對其作用的剖析不夠深入，且各藥物作用機制之間的相互聯(lián)系也較少，對于個體的整體認識仍比較淺顯，需深入挖掘。
（3）中藥有效成分不明確：翻閱眾多文獻發(fā)現(xiàn)，具有鎮(zhèn)靜和安神功效的中藥主要活性組分是皂苷，其次為生物堿、多糖、揮發(fā)性成分等，但目前對多數(shù)單味藥進行鎮(zhèn)靜催眠作用機制研究時，其研究的有效成分仍局限于水煎液及粗提物階段。
（4）變量復雜：失眠作為一種常見睡眠障礙，誘發(fā)原因很多，如外界壓力、情緒變化、發(fā)生重大事件導致情緒突然激動或是持續(xù)性的精神緊張，都有可能導致失眠。而這些非藥物因子對人體的影響很難定量，還會影響藥物療效的評估，需要在以后的研究中加以改進。
自從20世紀大量學者就開始關注失眠問題，失眠本身病因復雜，而臨床所用化學藥存在療效片面、不良反應多等缺點。相比之下，中藥作用溫和、療效佳、不良反應少，是治療失眠的絕佳選擇。面對復雜的病因，中藥還可復方用藥，根據(jù)不同的癥狀給出不同的處方方案。但是一些因社會因素導致失眠的患者，應在中藥用藥的同時進行心理治療。相信隨著更加系統(tǒng)深入的開展對中藥鎮(zhèn)靜催眠作用機制的研究，中藥及其復方安全有效的治療失眠指日可待。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：孫 寧，孫佳慧，仲懷宇，裴姍姍，孫晶波．中藥鎮(zhèn)靜催眠作用機制的研究進展 [J]. 中草藥, 2023, 54(4):1299-1310.
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