然而，基因決定壽命并非是絕對(duì)正確的，即使在那些長(zhǎng)壽家族中也難免一些人英年早逝，而在一般人群中，偶爾出現(xiàn)一兩位百歲老人也不足為奇。因此，對(duì)于壽命是否有真正的基因控制，一直是個(gè)未知數(shù)。
2022年9月30日，瑞士洛桑大學(xué)和美國(guó)田納西大學(xué)健康科學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population 的研究論文。
該研究通過(guò)觀察了3200多只基因多樣化的小鼠，發(fā)現(xiàn)了影響小鼠壽命的幾個(gè)染色體區(qū)域。更重要的是，有些基因效應(yīng)在雄性和雌性之間有所不同，而有些基因效應(yīng)只影響到了一定年齡后的壽命。
研究團(tuán)隊(duì)還利用英國(guó)生物數(shù)據(jù)庫(kù)（UK Biobank）的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在人類中，童年時(shí)期長(zhǎng)得更快的人壽命更短，這可能是因?yàn)樗麄兂赡旰蟮捏w重指數(shù)（BMI）更高。這些發(fā)現(xiàn)支持了早期生長(zhǎng)速度影響壽命的觀點(diǎn)。
衰老是一種受多種環(huán)境和遺傳因素影響的分子、細(xì)胞和機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間依賴性功能下降。遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了許多與衰老相關(guān)的保守基因和機(jī)制，如代謝下降、蛋白質(zhì)平衡喪失、基因組不穩(wěn)定性增加、表觀遺傳標(biāo)記的變化和端粒長(zhǎng)度的改變被認(rèn)為是促進(jìn)衰老的因素。
具體來(lái)說(shuō)，衰老表現(xiàn)為身體、智力和生殖能力的逐漸下降，伴隨多種疾病和死亡率的增加。盡管在確定衰老途徑和延長(zhǎng)壽命的藥物方面取得了進(jìn)展，但科學(xué)家們對(duì)遺傳、性別和環(huán)境在衰老和壽命決定中的相互作用仍缺乏足夠的理解。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)3276只UM-HET3小鼠的長(zhǎng)壽基因調(diào)控因子進(jìn)行篩查，這些小鼠被用于美國(guó)國(guó)家衰老干預(yù)試驗(yàn)計(jì)劃（NIA ITP）的長(zhǎng)壽研究。研究人員調(diào)查了長(zhǎng)壽的遺傳基礎(chǔ)與性別、年齡和環(huán)境因素的聯(lián)系。
研究方案
當(dāng)聯(lián)合分析雄性小鼠和雌性小鼠時(shí)，研究人員在第12號(hào)染色體上（小鼠有20對(duì)染色體）獲得了一個(gè)先前描述過(guò)的長(zhǎng)壽位點(diǎn)。令人意外的是，當(dāng)將雌雄小鼠分別進(jìn)行分析時(shí)，雄性和雌性有不同的長(zhǎng)壽基因決定因素。
此外，研究團(tuán)隊(duì)在雌性小鼠的第3號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)長(zhǎng)壽位點(diǎn)，而在雄性小鼠中，只有在排除早期死亡的情況下，這一位點(diǎn)才被檢測(cè)到。這一結(jié)果表明，一些基因變異對(duì)特定年齡后的壽命有影響。
為了優(yōu)先考慮長(zhǎng)壽位點(diǎn)下的基因，研究人員分析了成年和老年小鼠的肝臟基因表達(dá)，以尋找性別、年齡和基因驅(qū)動(dòng)的表達(dá)差異。他們發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠肝臟中干擾素相關(guān)基因表達(dá)量較高，而老年小鼠肝臟中免疫相關(guān)基因表達(dá)量過(guò)高。
肝臟基因表達(dá)揭示了年齡和性別相關(guān)的基因和單倍型特異性表達(dá)的差異
基于此，研究團(tuán)隊(duì)確定了常見(jiàn)的年齡和性別特異性遺傳效應(yīng)，并將其與模型生物和人類數(shù)據(jù)相結(jié)合，以創(chuàng)建一個(gè)假設(shè)構(gòu)建的優(yōu)先長(zhǎng)壽和體重基因的交互式資源。最后，研究人員使用秀麗隱桿線蟲壽命實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 為保守的長(zhǎng)壽基因。
Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6 和 Pdk1 為保守的長(zhǎng)壽基因
不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還探究了長(zhǎng)壽基因發(fā)揮作用的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了壽命和生長(zhǎng)速度之間令人信服的聯(lián)系。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，窩仔數(shù)少（小鼠一窩產(chǎn)仔5-10只）的小鼠壽命更短，因?yàn)樗鼈冊(cè)谧訉m里生長(zhǎng)得更快。與之相對(duì)應(yīng)，他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)影響預(yù)期壽命的小鼠染色體區(qū)域可能與生長(zhǎng)速度有關(guān)。
然后，該研究團(tuán)隊(duì)利用英國(guó)生物數(shù)據(jù)庫(kù)（UK Biobank）的數(shù)據(jù)表明，在人類中，童年時(shí)期長(zhǎng)得更快的人壽命也更短，這可能是因?yàn)樗麄兂赡旰蟮捏w重指數(shù)更高。這些發(fā)現(xiàn)支持了早期生長(zhǎng)速度影響壽命的觀點(diǎn)。
小鼠和人類的早期生長(zhǎng)、大小和壽命之間的相互作用
總而言之，這項(xiàng) Science 論文表明，基因?qū)勖挠绊懭Q于性別和年齡。具體表現(xiàn)為，一些遺傳效應(yīng)在雄性和雌性之間有所不同，而另一些基因僅在達(dá)到一定年齡后才影響壽命。此外，這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了早期獲得營(yíng)養(yǎng)和早期生長(zhǎng)等生活史效應(yīng)對(duì)小鼠和人類的壽命有重要影響。
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3191
https://www.nature.com/articles/d41586-022-03113-9
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