大多數(shù)癌癥導(dǎo)致的死亡都是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，但我們對腫瘤轉(zhuǎn)移這種不斷演變的、異質(zhì)性的系統(tǒng)性疾病的認(rèn)知仍然不足。腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞從母體、原發(fā)病灶，通過血液途徑、淋巴途徑、直接蔓延等方式，轉(zhuǎn)移到其它地方。轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生是由克隆選擇、轉(zhuǎn)移細胞的動態(tài)轉(zhuǎn)變以及它們利用抑制性的免疫環(huán)境推動的。在這里，小編為大家介紹一下腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)知識，以及腫瘤轉(zhuǎn)移如何走生信路線。
一、腫瘤轉(zhuǎn)移的三個階段
上皮和其它組織（如結(jié)締組織和神經(jīng)組織）來源的惡性腫瘤，都具有相似的侵襲和轉(zhuǎn)移方式。甚至某些造血系統(tǒng)的腫瘤，比如淋巴瘤，也同樣會播散到遠端組織器官形成轉(zhuǎn)移性腫瘤。這一系列的步驟，統(tǒng)稱為“侵襲-轉(zhuǎn)移性級聯(lián)反應(yīng)”。腫瘤轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移包括傳播、休眠和定植三個階段，這三個階段在時間上可以共存和重疊的（圖1）。
傳播階段：
腫瘤轉(zhuǎn)移啟動細胞（Metastasis-Initiating Cells，MICs）起源于原發(fā)腫瘤，具有侵襲性遷移的能力，原發(fā)的腫瘤細胞通過上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）增加自身侵襲性，侵襲至周圍組織并遷徙至血管或淋巴管附近，穿出血管進入循環(huán)系統(tǒng)然后作為循環(huán)腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）。大多數(shù)CTCs由于物理、生化和免疫應(yīng)激源等因素而被清除。小部分的CTCs被困在遠處器官的毛細血管床上，以播散腫瘤細胞(Disseminated Tumor Cells，DTCs)的形式滲出并遷移到器官實質(zhì)中，到達遠處器官時，DTCs可因為高氧化應(yīng)激、缺乏支持性生長因子、營養(yǎng)物質(zhì)等原因死亡。也可由于組織特異性巨噬細胞、自然殺傷細胞、浸潤性T細胞和其他免疫機制免被進一步消除，而存活的DTCs可以進入可變的休眠期。
休眠階段：
在此期間，DTCs要么退出細胞周期，要么進入動態(tài)平衡，通過免疫消除或腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)逃避免疫監(jiān)視，在此期間腫瘤幾乎沒有轉(zhuǎn)移生長。播散和休眠被認(rèn)為是微轉(zhuǎn)移疾病，是一種臨床影像無法發(fā)現(xiàn)的亞臨床疾病。
定植階段：
環(huán)境觸發(fā)因素導(dǎo)致MICs退出休眠，形成臨床上可檢測到的大轉(zhuǎn)移。臨床上明顯的大轉(zhuǎn)移起源于MICs，它們已經(jīng)適應(yīng)TME，最終通過腫瘤再生、血管生成和免疫抑制等方法來實現(xiàn)生長和器官定植。定植后的腫瘤會不受限制地生長，導(dǎo)致器官功能障礙，全身器官功能崩潰，最終死亡。
圖1轉(zhuǎn)移的分期
二、腫瘤轉(zhuǎn)移的特征
在侵襲-轉(zhuǎn)移性級聯(lián)反應(yīng)中，轉(zhuǎn)移細胞會有一些典型的特征。在原發(fā)腫瘤中，由于基因突變等因素導(dǎo)致癌基因被激活，抑癌基因功能受損，使得腫瘤細胞不受控制的生存和增殖、自我更新、遷移和入侵。雖然轉(zhuǎn)移性的腫瘤細胞也有這些致癌特征，但絕大多數(shù)離開原發(fā)腫瘤的癌細胞無法存活并形成遠處轉(zhuǎn)移。因此，轉(zhuǎn)移是一個主要的進化瓶頸。轉(zhuǎn)移特異性特征的出現(xiàn)主要由以下兩點決定：（1）通過從原發(fā)性癌癥細胞群體中存在的遺傳異質(zhì)性中選擇這些克??；（2）通過離開原發(fā)性腫瘤的細胞對不同轉(zhuǎn)移階段的需求進行非遺傳動態(tài)適應(yīng)。在這一過程中，MICs會獲得一些能力，使它們能夠在惡劣的環(huán)境中傳播、定植并在多種應(yīng)激源中生存，作者這里總結(jié)為腫瘤轉(zhuǎn)移的八個特征：遺傳選擇、可塑性、CO-OPTION OF DEVELOPMENTAL AND REGENERATIVE PROGRAMS（新興概念：同時通過激活功能相關(guān)基因的共同調(diào)節(jié)模塊來促進轉(zhuǎn)移，這樣的基因網(wǎng)絡(luò)通常是導(dǎo)致癌癥組織發(fā)育或再生所需的基因網(wǎng)絡(luò)。）、免疫逃避、休眠、器官特異性微環(huán)境適應(yīng)、重新改變系統(tǒng)環(huán)境、治療耐藥。
圖2.腫瘤轉(zhuǎn)移原則
三、轉(zhuǎn)移性腫瘤中的微環(huán)境
TME的組成和選擇對腫瘤的生長和進展是必不可少的。TME的主要成分是先天性和獲得性免疫系統(tǒng)以及基質(zhì)細胞，比如組織駐留和骨髓來源的巨噬細胞，極化為免疫抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)、單核細胞、髓系來源的抑制細胞、T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、血管和淋巴管、癌相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)以及細胞外基質(zhì)（Extra-cellular Matrix，ECM）的組成部分。DTCs必須躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，才能成功地定植在遠處的器官上。在結(jié)直腸癌中，原發(fā)腫瘤的腫瘤浸潤性淋巴細胞的增加表明患者具有良好的預(yù)后，而在實驗?zāi)Ｐ椭校琓細胞和NK細胞的耗盡增加了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。近年來，免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的使用已經(jīng)改變了轉(zhuǎn)移性癌癥的臨床格局。不同于化療和放射治療，阻斷PD-1、CTLA-4和LAG3的免疫療法可以在臨床上發(fā)揮長期有效的反應(yīng)，現(xiàn)在已經(jīng)成為許多實體瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。但由于缺乏腫瘤抗原、抗原提呈缺陷、T細胞激活缺陷等原因，一些類型的腫瘤對ICIs沒有反應(yīng)，被稱為“冷腫瘤”。而在“熱腫瘤”中，免疫抑制劑對抗腫瘤效果更好。原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生物學(xué)特征不同，腫瘤微環(huán)境也不斷發(fā)生變化。因此，了解轉(zhuǎn)移癌的TME是提高免疫治療療效的關(guān)鍵(圖3)。
圖3轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境
四、轉(zhuǎn)移性腫瘤相關(guān)的治療策略
癌癥患者一般會在兩種情況下進行系統(tǒng)治療：(1)對于可手術(shù)切除但臨床沒有轉(zhuǎn)移疾病證據(jù)的原發(fā)腫瘤患者，醫(yī)生可以在手術(shù)前(新輔助)或手術(shù)后(輔助)接受系統(tǒng)治療，主要目標(biāo)是消除微轉(zhuǎn)移疾??；(2)在存在廣泛轉(zhuǎn)移疾病的IV期癌癥患者中，治療的目標(biāo)通常從治愈轉(zhuǎn)向緩解和延長生命。雖然化療仍然是藥物治療的支柱，但隨著ICIs的發(fā)展，靶向治療和抗體-藥物結(jié)合治療顯著提高了患者的總體生存率。針對轉(zhuǎn)移的原理和機制我們可以進一步改善轉(zhuǎn)移性癌癥的治療。例如，以癌細胞或其TME為靶點的治療方法可以最大限度地消除轉(zhuǎn)移細胞。因為在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，MICs與免疫監(jiān)視處于動態(tài)平衡狀態(tài)。增殖的細胞通常被組織駐留或循環(huán)免疫細胞消滅，而休眠的細胞則逃避免疫破壞。而針對轉(zhuǎn)移擴散媒介的藥物，如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，但是它在臨床試驗中尚未成功。這是因為當(dāng)檢測到原發(fā)腫瘤時，DTCs已經(jīng)種植了遠處的器官，使得阻止擴散的方法無效，這一點還需努力解決?？傊?，轉(zhuǎn)移性腫瘤的研究和臨床藥物開發(fā)方面有可能改善患者的臨床結(jié)局（圖4）1。
圖4 當(dāng)前和新興的轉(zhuǎn)移性疾病治療策略
五、腫瘤轉(zhuǎn)移的生信路線
建立腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)測模型
臨床預(yù)測模型是指使用數(shù)學(xué)模型或公式來評估受試者當(dāng)前患有某種疾病或?qū)戆l(fā)生某種結(jié)局的概率的一種方法，是利用已知特征來預(yù)測未知結(jié)局。建模過程中涉及各種回歸分析方法，常用方法有多元線性回歸模型、Logistic回歸模型和Cox回歸模型等。臨床預(yù)測模型有效性的評估和驗證是統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)建模以及研究設(shè)計的關(guān)鍵，思路總結(jié)起來是設(shè)計、建模和評估驗證。如果在別人都還在做腫瘤預(yù)后的時候，搶先一步做轉(zhuǎn)移，就可以輕而易舉的拿下高分！
比如今年的一月份Exp Hematol Oncol（影響因子：IF：8.593）期刊上就有一篇純生信的文章。該文2利用免疫相關(guān)基因指數(shù)預(yù)測前列腺癌患者（接受根治性放療）的轉(zhuǎn)移。將GSE32571、GSE62872和GSE79021數(shù)據(jù)集合并后進行差異分析和WGCNA分析，獲得182個差異表達基因，WGCNA分析獲得4519個腫瘤相關(guān)基因。將兩者與2660個免疫相關(guān)基因取交集獲得21個候選基因。在GSE116918中進行單變量和多變量COX回歸分析，鑒定GBP2和IGF1是與無轉(zhuǎn)移生存期相關(guān)的獨立因素，根據(jù)GBP2和IGF1計算免疫基因預(yù)后指數(shù)(Immunologic Gene Prognostic Index，IGPI)評分。根據(jù)IGPI評分中值將GSE116918中患者分為IGPI高/低兩組，KM曲線分析兩組間的轉(zhuǎn)移風(fēng)險和生化復(fù)發(fā)，并通過ROC曲線評估其準(zhǔn)確性。IGPI評分在驗證集GSE21034和GSE134051中進行預(yù)后分析驗證，最后作者分析了臨床特征與IGPI評分的相關(guān)性?？傊?span>在本研究中作者通過建立一種新的預(yù)測模型來預(yù)測癌癥的轉(zhuǎn)移（圖5）。
圖5 IGPI的鑒定及其臨床應(yīng)用
用單細胞研究腫瘤轉(zhuǎn)移
單細胞測序方法已成為解決腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和追蹤腫瘤發(fā)生過程中克隆譜系的有力工具。隨著實驗方案和計算方法的進步，現(xiàn)在單細胞測序可以識別全基因組的體細胞突變譜并估計細胞譜系的進化。單細胞測序的思路一般是：首先用自己獲取的樣本進行測序或者從數(shù)據(jù)庫中挖掘數(shù)據(jù)，然后用得到的數(shù)據(jù)進行個性化的數(shù)據(jù)分析，其中個性化分析中的難點是用哪些分子標(biāo)記、以及判斷亞群之間有哪些科學(xué)意義。最后再討論一些數(shù)據(jù)的聚類分析、交互網(wǎng)絡(luò)以及亞群背后分子的意義等等。
因此小編給大家分享一篇今年1月發(fā)表在Neuro-Oncology（IF:15.9）雜志上的文章。肺癌腦轉(zhuǎn)移為最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的起源及驅(qū)動因素仍不清楚。在本研究中3，研究者基于scRNA-seq數(shù)據(jù)，表征了肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）腦轉(zhuǎn)移患者的免疫微環(huán)境，并鑒定了可以代表肺腺癌腦轉(zhuǎn)移起源的細胞亞群以及其潛在的生物標(biāo)志物S100A9。同時使用配對樣本驗證了結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)可以識別出早期肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的高危患者。此外，研究者還預(yù)測了可能對高轉(zhuǎn)移傾向患者有效的治療藥物，為未來進一步的相關(guān)臨床研究奠定了基礎(chǔ)（圖6）。
圖6 通過scRNA-seq分析LUAD和腦轉(zhuǎn)移瘤樣本中不同的細胞成分
癌癥轉(zhuǎn)移與表觀遺傳修飾
表觀遺傳修飾是指對基因表達的調(diào)控，通過化學(xué)修飾改變?nèi)旧w上的DNA和蛋白質(zhì)，從而影響基因的表達。這種修飾可以影響基因的轉(zhuǎn)錄、剪接、穩(wěn)定性、翻譯、核小體組裝和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)等多個層面，從而影響細胞的生理和病理過程，以及后代的表型。常見的表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA、RNA修飾和染色質(zhì)重塑等。生物信息學(xué)在表觀遺傳領(lǐng)域中的典型代表是繪制相關(guān)修飾圖譜。繪制修飾圖譜主要分為以下三個方面：1）選擇合適樣本，進行修飾組學(xué)測序、分析數(shù)據(jù)；2）探索目標(biāo)蛋白及關(guān)鍵修飾位點；3）關(guān)鍵蛋白及修飾位點的功能研究。
小編給大家分享一篇今年3月發(fā)表在Cell Research（IF: 44.1）雜志上的文章4。研究團隊運用新型酰化修飾泛抗體，發(fā)現(xiàn)組蛋白賴氨酸2-羥基異丁?；?Lysine2-hydroxyisobutyrylation，Khib)修飾水平在高轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC)細胞系中存在顯著的變化。另外，在結(jié)直腸癌和肺癌細胞和組織中也獲得了一致的結(jié)果，表明這種現(xiàn)象的一致性和普遍性。研究人員進一步對20例ESCC原發(fā)腫瘤組織（T）、配對的正常組織（N）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織（LN）（樣本策略）進行了系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)和Khib修飾組學(xué)分析，繪制了原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性ESCC腫瘤組織的Khib修飾圖譜。作者發(fā)現(xiàn)與癌癥進展相關(guān)的Khib修飾蛋白主要富集在核酸和RNA加工途徑中。研究產(chǎn)生的Khib蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，同時也為癌癥和其他疾病的機制研究提供了數(shù)據(jù)庫資源。研究首次報道賴氨酸?；揎椗cRNA?；揎棿嬖谙嗷プ饔?，為人類癌癥的表觀遺傳調(diào)控提供了新的見解，同時為抗腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新的思路（圖7）。
圖7 食管癌轉(zhuǎn)移細胞系和組織標(biāo)本中Khib的全局分析
全文總結(jié)：
癌癥的轉(zhuǎn)移過程是一個依賴于應(yīng)激反應(yīng)、免疫抑制環(huán)境等多因素過程，因此與原發(fā)性腫瘤相比，治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的策略更加復(fù)雜。科研人員試圖從遺傳、細胞以及分子機理上理解它，在本文中，小編闡述了腫瘤轉(zhuǎn)移的最新進展以及前沿研究，敘述了抗腫瘤藥物研發(fā)和臨床治療的方向，同時也提供了有趣的研究思路，希望可以幫助到大家。
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