腫瘤包含著多種細胞類型，它們之間相互作用，形成一個獨特的網(wǎng)絡(luò)。在這個網(wǎng)絡(luò)中，惡性細胞的生存遇到許多挑戰(zhàn)，并相應(yīng)地對它們的代謝特性進行重新編程。這種改變可以通過與腫瘤內(nèi)其他細胞，特別是免疫細胞的相互作用而實現(xiàn)。腫瘤微環(huán)境（TME）的重建能引起機體病理生理反應(yīng)并促進代謝重編程，這種不同細胞之間的相互作用被用來支持腫瘤的代謝和生長。
腫瘤細胞與免疫細胞的交互對TME的調(diào)控
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅取決于基因突變，還取決于TME的異質(zhì)性。TME異質(zhì)性的動態(tài)變化與免疫細胞有著密切的關(guān)聯(lián)。TME是一個動態(tài)的網(wǎng)絡(luò)，是影響腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，它們可能有助于或阻礙抗腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。免疫細胞包括參與機體免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細胞，主要是淋巴細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、肥大細胞等。在正常情況下，機體處于穩(wěn)態(tài)時，這些細胞都處于靜止狀態(tài)，但是在機體受到外界因素作用時，機體失去穩(wěn)態(tài)而導致免疫細胞激活/失活。
TME中的腫瘤細胞和免疫細胞之間可以發(fā)生雙向調(diào)節(jié)作用，腫瘤細胞通過分泌生長因子和細胞因子，進而調(diào)控免疫細胞的行為；腫瘤細胞和免疫細胞之間的交互作用也可以突破機體內(nèi)在的平衡狀態(tài)，調(diào)動細胞內(nèi)外資源，營造適宜自身生長的TME，并影響腫瘤細胞對靶向治療的反應(yīng)。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞必然會與免疫細胞對TME中的營養(yǎng)物質(zhì)進行競爭性搶奪，從而達到利于自身生長和發(fā)揮作用的目的。有證據(jù)表明，癌細胞能夠通過競爭和耗盡必需的營養(yǎng)物質(zhì)或以其他方式干擾腫瘤浸潤免疫細胞的代謝能力來抑制抗腫瘤免疫的療效，代謝干預(yù)有望提高免疫治療的有效性。因此，針對TME中代謝途徑失調(diào)特征的治療策略極具潛力。
腫瘤細胞的代謝重編程對腫瘤的影響
代謝改變是大多數(shù)癌細胞的普遍特性，癌細胞最早發(fā)生的常見的生化改變是葡萄糖代謝異常。即在有足夠氧氣支持線粒體呼吸時，葡萄糖也以糖酵解的方式為細胞供能，生成的丙酮酸不進入線粒體，而是在乳酸脫氫酶的作用下產(chǎn)生乳酸。這種代謝現(xiàn)象并被稱為有氧糖酵解或“Warburg效應(yīng)”。
葡萄糖還可以進入戊糖磷酸或糖生成途徑儲存碳，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物支持多種生物大分子合成、抗氧化劑生成和蛋白質(zhì)糖基化途徑等。因此，腫瘤細胞可以根據(jù)自身所處微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的濃度和含量而自主選擇最適合自身生長的供能方式，影響脂肪酸、氨基酸和ATP的生物合成能力。
代謝中間產(chǎn)物被認為是細胞信號和表觀基因組的重要調(diào)節(jié)因子。腫瘤相關(guān)的代謝產(chǎn)物也可以作為信號轉(zhuǎn)導分子，通過直接干預(yù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白質(zhì)結(jié)合等多種方式，直接影響腫瘤信號通路的作用，調(diào)控腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。
免疫細胞的代謝重編程對腫瘤的影響
免疫細胞在靜止期和活動期對能量的利用也有著明顯差異。靜止期的T淋巴細胞只需要氧化磷酸化來維持其生命活動，當T淋巴細胞激活時，需要大量增殖并增加代謝量，其產(chǎn)能途徑也轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒夂凸劝滨０反x。激活狀態(tài)的中性粒細胞、M1型巨噬細胞也主要依靠糖酵解途徑供能；免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞、M2型巨噬細胞則主要依靠脂肪酸β氧化來源的氧化磷酸化方式供能。
特別值得注意的是，在T細胞治療過程中，嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導的抗原特異性的T細胞或外周血T細胞在體外擴增，然后回輸給患者，為改善T細胞藥物的免疫治療提供了一個方法。與直接將T細胞回輸至患者體內(nèi)再增強體內(nèi)T細胞活性的方法相比，該方法大大降低了患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的風險。為了獲得更有效的抗腫瘤T細胞，代謝干預(yù)的目的可能是推動T細胞向幼稚或記憶表型分化，或者誘導一種代謝信號，促進T細胞在低氧和營養(yǎng)異常的腫瘤微環(huán)境中存活，這有可能是未來過繼治療的一個發(fā)展方向。
腫瘤細胞和免疫細胞之間的代謝競爭
腫瘤細胞與各種腫瘤浸潤性免疫細胞之間存在代謝競爭和代謝物介導的通訊。腫瘤細胞優(yōu)先通過Warburg效應(yīng)，降低了葡萄糖的利用率，增加了TME中乳酸的豐度。缺乏葡萄糖、富含乳酸的TME會損害T細胞功能，從而損害抗腫瘤免疫反應(yīng)，并使腫瘤相關(guān)巨噬細胞偏向親腫瘤的M2樣表型。T細胞、腫瘤細胞和/或TME中的其他細胞對氨基酸的競爭也可能抑制抗腫瘤免疫，進一步抑制T細胞活化，促進Treg細胞的發(fā)育。TME內(nèi)T細胞脂肪酸的可獲得性和用途也受到與腫瘤細胞競爭的影響。值得注意的是，腫瘤中膽固醇酯化的高速率會損害T細胞的反應(yīng)。因此，通過增加CD8 T細胞質(zhì)膜中膽固醇的濃度而破壞膽固醇酯化反應(yīng)，可能會促進CD8 T細胞的增殖，改善其效應(yīng)功能。
▲腫瘤微環(huán)境中的代謝途徑及對抗腫瘤免疫細胞功能的影響（圖片來源：參考來源1）
小結(jié)
靶向腫瘤細胞或免疫細胞代謝的方法可以與免疫治療協(xié)同作用，利用TME中的代謝通路可能增加當前免疫療法較低的應(yīng)答率。雖然代謝制劑和免疫療法的各種組合已經(jīng)在臨床試驗中應(yīng)用，然而許多與代謝相關(guān)的藥物在研發(fā)過程中依舊存在較大困難。推測未來靶向代謝與免疫的聯(lián)合治療的關(guān)鍵點主要是以下兩個：首先，細胞代謝途徑較復(fù)雜，存在較多旁路，這些旁路的代償機制使得代謝抑制效果不佳，需要對腫瘤的代謝和信號通路進行更深入的研究；其次，TME中除了存在目前研究較多的葡萄糖、氨基酸和脂類等大分子物質(zhì)外，還存在著多種微生物和微量金屬等，這些微量元素在多種代謝酶的功能組成和激活等活動中起重要作用，也可能參與代謝循環(huán)，發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導等功能，未來需對這些微量元素在腫瘤細胞以及免疫細胞中的功能進行深入的研究探討。
參考文獻：
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