腫瘤免疫治療是繼放化療、靶向治療之后的又一把抗癌利器，但其治療效果往往受到腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫抑制作用的影響。TME中不僅存在多種免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子，還有一層細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組成的“物理屏障”，嚴(yán)重影響免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，大大降低了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。
最近，來自喬治華盛頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們向腫瘤外的這層物理屏障發(fā)起挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)了一種叫做盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）的關(guān)鍵分子，竟是阻止免疫細(xì)胞靠近腫瘤的“罪魁禍?zhǔn)住?。抑制DDR1的表達(dá)可以降低TME中的免疫抑制作用，為腫瘤免疫治療鋪平道路，相關(guān)研究成果發(fā)表在11月3日的Nature雜志上。
來源：Nature
DDR1是近年來發(fā)現(xiàn)的一種酪氨酸蛋白激酶受體，以往許多研究都發(fā)現(xiàn)，DDR1與一系列腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，其中就包括女性第一大癌癥“殺手”——乳腺癌。三陰性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15%左右，特點(diǎn)是惡性程度高且侵襲性強(qiáng)，與其他類型的乳腺癌相比缺乏有效治療靶點(diǎn)，一直是一項(xiàng)醫(yī)學(xué)難題。
研究人員把目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了影響免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的ECM上，以往直接靶向ECM的策略均未能解決免疫抑制難題。這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)在癌癥進(jìn)展過程中，一種叫作DDR1的關(guān)鍵分子可以使ECM變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，這樣一來，免疫細(xì)胞就難以浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用了。
DDR1可阻止免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)（來源：Nature）
研究人員在多個(gè)TNBC小鼠模型中敲除了DDR1，結(jié)果表明沉默DDR1可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。從機(jī)制上來講，DDR1胞外結(jié)構(gòu)域可以增強(qiáng)ECM中膠原蛋白的結(jié)合，使膠原纖維致密排列，阻礙了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)。
DDR1可作為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)（來源：Nature）
基于這項(xiàng)腫瘤免疫抑制新機(jī)制，論文的共同通訊作者Zhiqiang An教授開發(fā)了一種靶向DDR1的中和抗體，可破壞ECM中膠原纖維的排列，提高免疫浸潤(rùn)并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
DDR1抗體可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)（來源：Nature）
總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種免疫抑制機(jī)制，提出了通過重新配置腫瘤ECM來解除免疫抑制的可行路徑，并揭示DDR1可作為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。
目前，該項(xiàng)研究專利已授權(quán)給生物技術(shù)公司Parthenon Therapeutics，用于后續(xù)的藥物開發(fā)。論文發(fā)表當(dāng)日，Parthenon也公布了獲得6500萬美元A融資的好消息，由Northpond Ventures、Pfizer Ventures和Taiho Ventures共同領(lǐng)投。Parthenon將繼續(xù)開發(fā)基于腫瘤微環(huán)境解除免疫抑制的新型療法，開發(fā)“first-in-class”抗癌藥物。
Zhiqiang An教授難掩激動(dòng)的心情，表示基于DDR1開發(fā)新型抗癌藥物是一次研究人員與實(shí)驗(yàn)室之間的完美合作，也是一次基礎(chǔ)研究與候選藥物之間的快速轉(zhuǎn)化。
參考資料：
[1] Xiujie Sun et al. Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment toinstigate immune exclusion. Nature. (2021)
[2]
[2] Researchers identify molecule that blocks immune cells fromentering and killing breast tumors.（來源：Medicalxpress）
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