作者：張偉赫 崔蕾 李爭運 顧衛(wèi)紅
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免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)（IMCAs）是一類由抗小腦神經(jīng)元抗體或免疫機(jī)制參與的病因異質(zhì)性極大的疾病譜系，以其可治療性特點獲得關(guān)注。副腫瘤性小腦變性為經(jīng)典的IMCA。此外，近些年來谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)共濟(jì)失調(diào)、橋本腦病、谷蛋白共濟(jì)失調(diào)及部分自身免疫性腦炎等非副腫瘤性IMCAs逐漸涌現(xiàn)。本文將對IMCAs常見分類及其各自的臨床特點和診斷要點進(jìn)行綜述。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)古老的器官之一，小腦包括其內(nèi)的浦肯野細(xì)胞（Purkinje cell，PC）為免疫攻擊常見的靶結(jié)構(gòu)之一。有別于遺傳或變性疾病導(dǎo)致的小腦共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxias，CAs），免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)（immune-mediated cerebellar ataxias，IMCAs）以其可治療性特點逐漸獲得關(guān)注。IMCAs是一類由抗PC抗體或免疫機(jī)制參與的病因異質(zhì)性的疾病譜系。本文將對IMCAs的常見分類及其各自的臨床特點加以介紹，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。有關(guān)IMCAs的認(rèn)知可追溯到1868年，Charcot在多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者中描述的一組小腦癥狀，意向性震顫、眼球震顫和吟詩樣言語，即“Charcot三組征”。MS相關(guān)CA僅為眾多癥狀的一部分，而小腦可作為免疫損傷的唯一靶點。最為經(jīng)典的例子為1919年Brouwer描述的首例亞急性小腦變性，同時發(fā)現(xiàn)該患者有卵巢癌。后來發(fā)現(xiàn)此類患者的血清中存在抗PC抗體（PC antibodies，PCA Abs），其靶抗原之一便為Yo抗原蛋白，提示副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）的發(fā)病為腫瘤觸發(fā)的自身免疫學(xué)機(jī)制。無獨有偶，20世紀(jì)80年代以來，非副腫瘤性IMCAs逐漸被認(rèn)知，包括谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)CA、橋本腦病-CA變異型、谷蛋白共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性自身免疫性小腦炎及新近發(fā)現(xiàn)的由神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體（抗NMDA受體抗體、GABA-b抗體及IgLon5抗體等）介導(dǎo)的自身免疫性腦炎等。
二、免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的流行病學(xué)IMCAs病因復(fù)雜，各類疾病的發(fā)病率不盡相同，且可能存在地域和種族差別。谷蛋白共濟(jì)失調(diào)以歐美白種人群多見，但隨著亞洲等國家飲食“西方化（谷類取代稻類飲食）”，中國大陸和中國臺灣地區(qū)、日本等相繼有病例報道。而橋本腦病則多為日本病例。Hadjivassiliou等對進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn)明確或可能IMCAs占CAs總?cè)巳罕壤咏?6％；而在散發(fā)性CAs患者中的比例則高達(dá)32％。此外，該研究發(fā)現(xiàn)仍有接近23％的散發(fā)性CAs患者的病因并不明確，而這部分CAs的發(fā)病機(jī)制中也不乏免疫因素的參與。并且該研究所列疾病中還不包括橋本腦病、MS、原發(fā)性自身免疫性小腦炎等其他可導(dǎo)致CA的神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病?？傊?，盡管目前尚無IMCAs發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)，可以肯定的是IMCAs在散發(fā)性CAs中所占比率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出預(yù)期。
三、免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的類型及臨床特點副腫瘤性小腦變性（PCD）為副腫瘤神經(jīng)綜合征中常見且辨識度最高的類型，約占24％。在霍奇金淋巴瘤和卵巢癌患者血清中發(fā)現(xiàn)抗PCA（Tr和Yo）抗體將PCD確立為由惡性腫瘤觸發(fā)的自身免疫性疾病。PCD早期主要累及小腦蚓部和中線結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為軀干共濟(jì)失調(diào)；少數(shù)患者以位置性眩暈、構(gòu)音障礙或復(fù)視為首發(fā)癥狀。PCD多呈亞急性或慢性病程，癥狀在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展，6個月左右達(dá)峰。后期病變可累及整個小腦。邊緣系統(tǒng)、腦干、脊髓及背根神經(jīng)節(jié)等小腦外結(jié)構(gòu)，符合PNS多系統(tǒng)受累的特質(zhì)，有助于副腫瘤病因的確立。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）通常正常，部分患者表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)或蛋白輕度升高，鞘內(nèi)IgG合成增加或寡克隆區(qū)帶（oligoclonal Bands，OCB）陽性（伴小細(xì)胞肺癌多見）等炎性改變。頭顱MRI早期多無異常，中后期可表現(xiàn)為彌漫性小腦萎縮，無異常病灶或強(qiáng)化。內(nèi)側(cè)顳葉和腦干病灶提示可能合并邊緣葉腦炎（1imbic encephalitis，LE）和腦干炎。50％-80％的PCD患者血清中可檢測到一種或多種神經(jīng)副腫瘤抗體（onconeural antibodies，ONAs）。目前已知的ONAs多達(dá)30種，以抗Yo和抗Tr抗體最具有診斷特異性。接近84％的伴有ONAs的CA患者最終發(fā)現(xiàn)癌腫，其中與PCD最為密切的腫瘤包括婦科（卵巢、子宮、乳腺）腫瘤、小細(xì)胞肺癌及霍奇金淋巴瘤。因此，盆腔和乳腺超聲，甚至全身CT掃描應(yīng)作為常規(guī)檢查。PET-CT有助于發(fā)現(xiàn)隱匿的腫瘤，對于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可酌情使用。與其他PNS相類似，PCD的治療以抗腫瘤治療為基石，包括癌腫切除、放療或化療等。對于不伴腫瘤或腫瘤治療后效果不佳的患者，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）等免疫治療。然而，由于廣泛的神經(jīng)元丟失，PCD臨床預(yù)后總體較差，治療僅能暫時延緩疾病進(jìn)展。國內(nèi)關(guān)鴻志等報道6例抗Yo抗體陽性的PCD，僅1例對IVIg治療部分有效。橋本腦?。℉ashimoto’s encephalopathy，HE）是一種與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)、臨床表現(xiàn)多樣、對激素敏感的腦病綜合征。自Brain等于1966年首次報道以來，由于發(fā)病機(jī)制不明且缺乏特異性抗體，HE是否為獨立疾病備受爭議，名稱也幾經(jīng)更迭。尤其是近年來自身免疫性腦炎的強(qiáng)勢崛起，更是給HE的存在與否帶來了不小的沖擊。無論是抗甲狀腺抗體（anti-thyroid antibodies，ATA），還是抗α0烯醇化酶抗體，均可見于其他自身免疫疾病甚至是健康人群。然而，作者認(rèn)為鑒于HE的可治療性，對于伴有ATA陽性的腦病/腦炎患者，慎重排除其他病因時診斷HE并試驗性給予激素等免疫治療是合理的。
依據(jù)受累部位及臨床表現(xiàn)不同，HE可分為多種類型，其中約6％的HE患者以CA為獨立或主要表現(xiàn)。由于HE為少見疾病，目前尚無大宗病例報道，以日本為主的多國學(xué)者先后報道了18例表現(xiàn)為CA的HE患者，總結(jié)其臨床特點如下：急性起病或慢性進(jìn)展性病程，平均發(fā)病年齡53歲，女性略多。臨床主要表現(xiàn)為小腦癥狀和體征及其他神經(jīng)精神癥狀。血清ATA陽性幾乎見于全部患者，部分患者可檢測到氨基末端抗α-烯醇化酶抗體。CSF蛋白正?；蜉p度升高，IgG鞘內(nèi)合成率升高和OB陽性可見于部分患者，極個別14-3-3蛋白升高。影像學(xué)與疾病嚴(yán)重程度不符，通常正?；騼H表現(xiàn)為輕度小腦萎縮。CA型HE對大劑量激素等免疫治療效果良好，大多可獲得臨床痊愈。少數(shù)患者可于激素減量過程中復(fù)發(fā)，需酌情加用免疫抑制劑。谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）為CNS抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）合成的限速酶，在CNS-GABA能神經(jīng)元和胰島B細(xì)胞中以GAD65和GAD67兩種構(gòu)型表達(dá)。抗GAD65抗體既可作為神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病的生物學(xué)標(biāo)志物，包括僵人綜合征（stiffperson syndrome，SPS）、CA、LE等，還可介導(dǎo)1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病等其他疾病。接近70％的患者可同時表現(xiàn)為上述一種或多種癥候群。
抗GAD65抗體相關(guān)CA（GAD65-CA）盡管臨床罕見，但已被廣泛認(rèn)可。GAD65-CA主要見于中老年女性，平均發(fā)病年齡58歲，亞急性或慢性起病，多表現(xiàn)為進(jìn)行性CA。臨床上除表現(xiàn)為經(jīng)典小腦癥狀外，還可伴有SPS、重癥肌無力及其他非神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病病史或家族史。頭顱MRI通常表現(xiàn)為小腦萎縮。CSF細(xì)胞數(shù)和蛋白多正常?？笹AD65抗體鞘內(nèi)合成和OCB陽性常見。疾病嚴(yán)重程度、臨床表型及對治療的反應(yīng)性與CSF-GAD抗體滴度并無明確相關(guān)性。盡管GAD65抗體的自身免疫性通常為非副腫瘤性，但對于特定神經(jīng)綜合征如CA、LE或同時合并其他ONAs的患者需積極查找腫瘤 （參見PCD部分）。目前有關(guān)GAD65-CA的治療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)免疫方案。對于亞急性起病的患者，激素、IVIg、血漿置換和利妥昔單抗可作為急性期誘導(dǎo)治療，絕大多數(shù)患者經(jīng)過免疫治療后遠(yuǎn)期預(yù)后良好。緩解期建議重復(fù)IVIg、長期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。而對于慢性型患者，免疫治療效果有限，大多數(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。乳糜瀉（Celiac disease，CD），亦稱麥膠敏感性腸病或谷蛋白病，由古希臘醫(yī)生Aretaeos于100AD首次描述。CD為一類具有遺傳易感性個體攝人谷蛋白后導(dǎo)致不同系統(tǒng)產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)的自身免疫性疾病，可累及多個臟器，主要表現(xiàn)為腸病、皰疹樣皮炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前已知CD的發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原（HLA）II類分子強(qiáng)烈相關(guān)，尤其是HLA-DQ2和HIA-DQ8。谷蛋白共濟(jì)失調(diào)（Gluten ataxia，GA）由Hadjivassiliou等于1998年首次定義，為谷蛋白過敏的血清學(xué)標(biāo)志物（抗麥膠蛋白抗體[anti-gliadin antibodies，AGA]）陽性的特發(fā)性散發(fā)共濟(jì)失調(diào)。GA為CD神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見的類型，占?xì)W美人群進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)患者的25％。GA的發(fā)病被認(rèn)為是小腦PC上的抗原成分與谷蛋白存在交叉免疫反應(yīng)。 GA通常表現(xiàn)為單純的CA，多數(shù)患者起病隱匿，緩慢進(jìn)展；平均發(fā)病年齡53歲，男女均可患病。臨床上幾乎全部患者均表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，肢體（尤其是下肢）共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫亦較常見。多達(dá)60％的GA患者同時存在長度依賴的感覺運動軸索性神經(jīng)病。少數(shù)患者可伴有肌陣攣、舞蹈癥、腭肌震顫等運動癥狀。GA患者胃腸道癥狀不足10％，但超過1/3患者的十二指腸活檢可發(fā)現(xiàn)腸道病變。60％的GA患者頭顱MRI提示小腦萎縮。IgA型抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（tissue transglutaminase，tTG2）抗體僅見于38％的GA患者，且滴度較CD低。此外，73％的伴AGA抗體陽性CA可檢測到抗tTG6抗體。因此，對于進(jìn)行性CA患者推薦常規(guī)進(jìn)行IgG和IgA型AGA及tTG抗體初篩，再進(jìn)行特異度更高的抗肌內(nèi)膜抗體和抗脫酰胺麥膠肽抗體進(jìn)行驗證。GA的治療首選無麩質(zhì)飲食（gluten-free diet，GFD）治療，治療效果取決于CA的病程（PC的丟失為不可逆性損害）長短，因此盡早識別并早治療顯得極為必要。對于GFD無效的患者可考慮聯(lián)合IVIg等免疫治療。四、免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的診斷要點由于IMCAs分類繁多，臨床異質(zhì)性較大，目前尚無法制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管各型IMCAs臨床表現(xiàn)各異，仍有共同點可循，可作為提示免疫因素的診斷要點：（1）女性患者，發(fā)病年齡偏晚，病程進(jìn)展迅速或存在波動性（與遺傳病相鑒別）；（2）以軀干共濟(jì)失調(diào)為早期且主要表現(xiàn)；（3）HLA-DQ2或HLA-DQ8基因檢測呈陽性；（4）血清和（或）CSF可檢出相關(guān)的自身抗體；（5）疾病早期多無小腦萎縮或僅為輕度萎縮，后期以小腦蚓部更易受累（與變性病相鑒別）；（6）多伴有其他自身免疫疾病，如甲狀腺功能減低、1型糖尿病等；（7）免疫治療或GFD可部分甚或全部改善CA癥狀。圖1總結(jié)了目前已知IMCAs的詳細(xì)診治流程，可作為臨床參考。
圖1 免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的診治流程在過去的30余年間，一類新型且臨床可逆的獲得性CA，即IMCAs被逐漸關(guān)注，相關(guān)自身抗體及其靶抗原亦被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。IMCAs的提出不僅能夠打破以往對不明原因CAs冠以“變性病”或“先天性疾病”等不可治療性因素的思維壁壘，還有助于對CNS自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的深入探討。然而，遺憾的是目前IMCAs的診斷率并不高，且多為單病種個案報道，究其原因可能是大多數(shù)醫(yī)生對IMCAs的認(rèn)知不足。畢竟將其作為懷疑的對象才是盡早診斷的首要一環(huán)。因此，盡管缺乏特征性表現(xiàn)，在臨床實踐過程中，對于進(jìn)展較快且無明確家族遺傳病史的CAs，應(yīng)嘗試進(jìn)行免疫學(xué)及相關(guān)抗體的篩查。
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