免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性概覽

發(fā)生率和流行病學(xué)

針對細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）和程序性死亡受體（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配體PD-L1的單克隆抗體（monoclonal antibodies，MoAbs）治療已經(jīng)成為越來越多的腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療（表1）。越來越多的患者應(yīng)用這些藥物的同時也可能會出現(xiàn)治療相關(guān)的毒性。毒性發(fā)生率在不同的免疫檢查點(diǎn)抑制藥物之間也不盡相同。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）的毒性可以分為輸注反應(yīng)和免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊關(guān)注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）；本臨床實踐指南僅涉及后者。雖然某些臟器的irAE更加常見，但實際任何器官和組織都有可能受累。最常發(fā)生的irAE主要累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺；其他組織和器官雖然少見，但有可能相對更嚴(yán)重、甚至是致命的，比如神經(jīng)系統(tǒng)病變和心肌炎。

Ipilimumab的免疫相關(guān)毒性

Ipilimumab，一種抗CTLA4單抗，臨床劑量為3 mg/kg時，60%~85%的人群出現(xiàn)irAE [1, 2]：大多數(shù)是1~2級毒性，約10%~27%的人會發(fā)生3~4級毒性，在早期的3期臨床研究中有2.1%的患者出現(xiàn)ipilimumab相關(guān)的死亡。這些毒性發(fā)生的時間各不相同，但大多出現(xiàn)在治療開始后的8~12周[圖1列出了ipilimumab治療后不良事件（adverse events，AE）的發(fā)生時間]，皮膚毒性常為首發(fā)癥狀。這些毒性特征表現(xiàn)為劑量依賴性：ipilimumab劑量為0.3 mg/kg時并沒有觀察到3~4級的不良事件，而使用10 mg/kg時，3~4級毒性上升到30%[3]。當(dāng)ipilimumab 10mg/kg繼以維持劑量作為輔助治療時，3~4級irAE的發(fā)生率為41.6%，5級irAE的發(fā)生率為1.1%[4]。

a 針對經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）和移植后CD30耦聯(lián)抗體（brentuximab vedotin）治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的治療。b 針對含鉑方案治療中/后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCCHN的治療。c 針對含鉑方案新輔助/輔助化療12月內(nèi)進(jìn)展或在含鉑方案治療中/后疾病進(jìn)展的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性UCC的治療。d 針對治療三線及以后治療失敗后的成人及兒童cHL的治療。e 治療以下MSI-H或dMMR腫瘤：初始治療失敗且無滿意的治療選擇的成人/兒童的不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤，或經(jīng)氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的CRC。Auto-HSCT，自體造血干細(xì)胞移植；cHL，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤；CRC，結(jié)直腸癌；dMMR，DNA錯配修復(fù)功能缺陷；EMA，歐洲藥品管理局；FDA，美國食品藥物管理局；ICPi，免疫檢查點(diǎn)抑制劑；MMR，DNA錯配修復(fù)；MSI-H，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定； NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；PD-L1，程序性死亡配體1； RCC，腎細(xì)胞癌；SCCHN，頭頸部鱗癌；UCC，尿路上皮癌。

圖1. Ipilimumab治療后免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生時間；經(jīng)授權(quán)后再版[86]，版權(quán)所有：美國臨床腫瘤學(xué)會2012.

PD-1/PD-L1阻斷劑的免疫相關(guān)毒性

抗PD-1/PD-L1免疫治療最常見的不良事件是乏力，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。在單藥研究中，抗PD-1和PD-L1治療中乏力的發(fā)生率分別為16%~37%和12%~24% [5]。只有少部分患者的乏力可歸因于甲狀腺功能減退?？筆D-1治療（nivolumab或pembrolizumab）導(dǎo)致的嚴(yán)重毒性比CTLA4阻斷劑ipilimumab相對更少見。

對于nivolumab而言，治療相關(guān)的任意級別毒性發(fā)生率和3~4級毒性發(fā)生率，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、順鉑耐藥的進(jìn)展期鱗癌-NSCLC、順鉑耐藥的轉(zhuǎn)移性非鱗癌-NSCLC和酪氨酸激酶抑制劑耐藥的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中分別為74%~85%和12%~20% [2, 6, 7]、58%和7% [8]、69%和10% [9]、79%和19% [10]。

對于pembrolizumab而言，Keynote-002研究（對于ipilimumab治療過的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，對比2 mg/kg與10 mg/kg pembrolizumab和化療方案）報道的1~2級irAE和3~4級毒性的發(fā)生率分別為57%~60%和14% [11]。Keynote-006是一項比較pembrolizumab（10 mg/kg 每3周或2周重復(fù)一次）和ipilimumab的研究，研究中有73%~80%患者出現(xiàn)治療相關(guān)毒性，10%~13.5%出現(xiàn)≥3級不良事件[12]。與Keynote-002的設(shè)計類似，Keynote-010研究在順鉑耐藥的NSCLC患者中比較了2 mg/kg、10 mg/kg pembrolizumab與多西他賽的不良事件發(fā)生率，研究發(fā)現(xiàn)（不同劑量）pembrolizumab治療相關(guān)的任意級別不良事件發(fā)生率分別為63%和66%，3~4級毒性發(fā)生率分別為13%和16% [13]。在Keynote-024研究中，對比了在轉(zhuǎn)移性NSCLC（腫瘤PD-L1表達(dá)≥50%）中一線使用pembrolizumab（200 mg，每3周重復(fù)一次）和含鉑方案化療的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)毒性為73.4%（任意級別），≥3級不良事件為26.6% [14]。

CTLA4和PD-1/PD-L1聯(lián)合阻斷的免疫相關(guān)毒性

CTLA4聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫治療僅在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中獲批。95%的患者會出現(xiàn)治療相關(guān)的不良事件。其中55%為≥3級不良事件[2]。3~4級毒性在nivolumab單藥和聯(lián)合治療中的發(fā)生情況不同：在聯(lián)合治療中，irAE不僅發(fā)生得更早，持續(xù)時間也更長（圖2）。

圖2. 經(jīng)選擇的3~4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生時間。IPI，ipilimumab；NIVO，nivolumab。經(jīng)授權(quán)后再版[87]。

irAE總覽

一般而言，irAE發(fā)生相對較早，大多數(shù)在ICPi治療開始后的數(shù)周到3個月內(nèi)出現(xiàn)。但是，首個irAE也可以在治療結(jié)束的1年后出現(xiàn)。組織活檢在診斷免疫治療相關(guān)毒性中的作用還未明確。有人建議，出現(xiàn)較嚴(yán)重（3~4級）毒性時，在病因診斷不明且后續(xù)的治療可能會根據(jù)活檢結(jié)果而改變時，可考慮針進(jìn)行組織活檢（如皮膚、胃腸道、肝臟、腎臟、肺）[15]?？傊?，在這種情況下進(jìn)行活檢時，必須知會病理科醫(yī)師行活檢的目的和原因。

患者選擇和基線評估

在開始治療前，必須對患者進(jìn)行irAE易感性的評估。包括一系列的流程：病史（和家族史）、一般狀況、自身免疫性疾病、基線實驗室檢查和影像學(xué)檢查（大多數(shù)情況下為胸腹盆CT和頭顱MRI）（詳見補(bǔ)充表S1，在Annals of Oncology網(wǎng)上可查閱）。有自身免疫疾病病史者或正在因自身免疫疾病而接受治療的患者有可能在接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法后出現(xiàn)自身免疫疾病的惡化[16]。同樣，既往因ipilimumab而出現(xiàn)irAE的患者接受抗PD-1治療后更容易出現(xiàn)irAE，反之亦然[16, 17]。一系列回顧性的研究顯示，先接受抗PD-1治療再接受ipilimumab者，3~4級毒性的發(fā)生率更高（可達(dá)35%），接受ipilimumab治療后出現(xiàn)3~4級毒性者再接受抗PD-1治療者3~4級毒性的發(fā)生率＞20%。但是，若考慮到單克隆單體較長的半衰期，第一種藥物的末次使用時間和第二種藥物的初次使用時間之間的間隔可能（在irAE的發(fā)生中）很重要。

所有患者都應(yīng)該在治療開始前被告知免疫治療潛在的不良事件。在出現(xiàn)不良事件時，患者應(yīng)該直接向治療團(tuán)隊（護(hù)士、從業(yè)護(hù)士、醫(yī)師）報告（癥狀）。一旦出現(xiàn)irAE，就需要及時處理，需要采取措施來防止不良事件的進(jìn)一步惡化。在許多情況下，尤其是發(fā)生嚴(yán)重的不良事件后，應(yīng)該中止免疫治療方案，并使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑來控制毒性，這些藥物包括大劑量糖皮質(zhì)激素，以及必要時使用腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor alpha，TNFα）拮抗劑、麥考酚酯或他克莫司，后續(xù)免疫抑制劑需謹(jǐn)慎減量。長期（＞6周）使用免疫抑制劑或英夫利西單抗會增加機(jī)會性感染的風(fēng)險，因此應(yīng)該警惕卡氏肺孢子菌的感染。重要的是，至今為止沒有證據(jù)證明使用免疫抑制劑治療irAE會影響ICPi治療患者的臨床預(yù)后[7, 18]。

免疫相關(guān)皮膚毒性

發(fā)生率

皮膚不良事件是在免疫檢查點(diǎn)CTLA4和PD-1的單抗抑制劑中最常見的不良事件，發(fā)生率分別為ipilimumab 43%~45%，nivolumab和pembrolizumab為34% [1, 3, 19, 20]，并且經(jīng)常在治療的早期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個星期）。

但是嚴(yán)重的皮膚不良事件較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。在接受抗PD-1單抗治療的黑色素瘤患者中，一種免疫相關(guān)的皮膚不良事件——白癜風(fēng)似乎與較好的臨床療效有關(guān)[21]。

最常見的皮膚不良事件是皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)，但后者最常見于黑色素瘤患者。皮疹在接受ipilimumab、抗PD-1 單抗和聯(lián)用ipilimumab及nivolumab中的發(fā)生率分別為24%、15%和40%。但是，3~4級的皮疹很少見，單用ipilimumab或抗PD-1治療的發(fā)生率為＜3%，而聯(lián)合用藥發(fā)生率為＜5% [2, 22]。瘙癢在ipilimumab、抗PD-1 單抗和聯(lián)用ipilimumab及nivolumab中的發(fā)生率分別為25%~35%、13%~20%和33%，3~4級發(fā)生率為＜2.5% [22]。白癜風(fēng)在抗PD-1單抗和聯(lián)用ICPi 時的發(fā)生率約為8%，在ipilimumab單藥中極少有報道。在一項小型前瞻性研究中，pembrolizumab治療后有25%的患者出現(xiàn)了白癜風(fēng)[21]。由于皮膚科醫(yī)師很少對患者進(jìn)行常規(guī)、系統(tǒng)的皮膚檢查，因而臨床試驗中白癜風(fēng)的發(fā)生率可能被低估了。該研究中，白癜風(fēng)的發(fā)生率和藥物療效明顯相關(guān)。白癜風(fēng)主要發(fā)生在使用ICPi的黑色素瘤患者中，而少見于NSCLC和腎癌。已報道的ICPi導(dǎo)致的其他更少見的皮膚不良事件包括：斑禿、口腔炎、皮膚干燥癥和光敏感。也有報道稱出現(xiàn)了銀屑病的加重以及既往無皮膚病史的患者中發(fā)生了銀屑病樣或苔蘚樣皮膚反應(yīng)[19, 23]。

根據(jù)其組織病理學(xué)表現(xiàn)，皮膚反應(yīng)可分為以下4大類[24]：

1）炎癥性皮膚病，包括反應(yīng)不同類型的急性、亞急性或慢性炎癥的一系列炎癥改變，涉及不同的表皮改變，包括銀屑病樣或青苔樣反應(yīng)。苔蘚樣的慢性界面皮炎較常見[25,26]。

2）免疫性大皰性皮膚病，類似于皰疹樣皮炎或大皰性類天皰瘡；

3）角質(zhì)形成細(xì)胞改變——Grover’s?。〞簳r性和持久性棘層松解性皮病）[27] /棘層松解性角化不良；

4）由黑素細(xì)胞改變引起的免疫反應(yīng)（痣的消退、結(jié)節(jié)性癢疹、腫瘤性的黑變病及白癜風(fēng)）。

診斷和病理/分子生物學(xué)行為

當(dāng)使用ICPi的患者出現(xiàn)了皮膚不良事件，首先需要除外皮膚疾病的其他原因，比如感染，其他藥物的反應(yīng)或者其他疾病的皮膚表現(xiàn)。之后，應(yīng)通過以下方式評估皮膚不良事件的嚴(yán)重程度：對皮膚（包括黏膜）進(jìn)行全面而仔細(xì)的檢查，評估一般狀況（發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等），必要時進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能檢查。這能夠幫助除外皮膚病急癥的可能，如伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia andsystemic symptoms，DRESS）、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞增多性皮膚病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 綜合征）、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN)。出現(xiàn)上述致命情況時（已有致死性報道），應(yīng)該永久停用ICPi，并立即收住院，由皮膚科醫(yī)師或?qū)I(yè)的皮膚團(tuán)隊立即開始對癥治療。

通常使用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria forAdverse Events，CTCAE）來準(zhǔn)確評估皮膚不良事件。

對于斑丘疹這一最常見的ICPi不良事件，第4版CTCAE將其分為以下4級：

1級：斑丘疹覆蓋小于10%的體表面積（body surface area，BSA），伴/不伴有癥狀（瘙癢、發(fā)熱、緊縮感）；

2級：斑丘疹覆蓋 10%~30% BSA，伴/不伴有癥狀（瘙癢、發(fā)熱、緊縮感）；影響使用工具性日常生活活動（activities of daily living，ADL）；

3級：斑丘疹覆蓋大于30% BSA，伴/不伴有相關(guān)癥狀；個人自理能力受限；

4級：伴重疊感染的丘疹膿皰性皮疹；Stevens-Johnson 綜合征，TEN 和覆蓋＞30% BSA且需要收入重癥監(jiān)護(hù)病房治療的大皰性皮膚病。

使用工具性或自理性ADL與病情程度的關(guān)系似乎可恰當(dāng)評估不良事件的嚴(yán)重程度及其對患者生活的影響。但是，當(dāng)皮疹累及＞30% BSA時，皮疹將會被自動劃分為3級是否一定合適尚需討論。事實上，當(dāng)皮疹盡管是彌漫性，但程度較輕且沒有其他癥狀時，似乎劃分為2級更為合適。第5版CTCAE對于皮膚不良事件將會給出一個更加合適的分類。實際上，如果皮疹分布范圍廣，但是程度輕微且無任何其他癥狀，定義為2級皮膚不良事件比3級更為合適。

第5版的CTCAE分類方法為皮膚不良事件的分級提供了更為合適的依據(jù)。

皮疹的處理措施

對于皮疹和/或瘙癢等1級皮膚不良事件，IPCi可以繼續(xù)使用（見圖3和4）。對癥局部使用潤膚劑，口服抗組胺藥和/或局部使用弱效皮質(zhì)類固醇激素。表現(xiàn)為2級皮膚不良事件的患者可以繼續(xù)使用ICPi，但是需要每周檢查皮膚不良事件是否有好轉(zhuǎn)。如果不見好轉(zhuǎn)，中止IPCi，直至皮膚不良事件降至1級。對癥治療包括局部使用潤膚劑，口服抗組胺藥，局部使用中強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素；3級皮膚不良事件立即停止使用IPCi，直至皮膚不良事件降至1級。治療方法包括局部使用潤膚劑，口服抗組胺藥以及強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素[Ⅱ,B]。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，還可以考慮全身性的應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素0.5~1 mg/kg；4級皮膚毒性反應(yīng)較為罕見，需停止使用ICPi，并盡快入院與皮膚科醫(yī)生協(xié)助治療。治療方法包括靜脈注射（甲基）潑尼松龍1~2 mg/kg，而后隨毒性反應(yīng)減輕逐漸減量[Ⅱ,B]。

 圖3. ICPi相關(guān)毒性：皮疹/毒性處理

公認(rèn)的皮膚不良事件包括：（1）最常見：紅斑，斑丘疹和丘膿皰疹；（2）罕見：中毒性表皮壞死松解癥，Steven-Johnson綜合癥和DRESS；（3）血管炎可能伴紫癜性皮疹出現(xiàn)。

BSA：體表面積；DRESS：伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹。

圖4. 體表面積（BSA）示意圖

（未完待續(xù)）