文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2023,39(1) : 86-90
作者：顧蘊杰 殷峻
1型糖尿病以β細(xì)胞破壞、胰島素缺乏為特征，約占所有類型糖尿病的5%~10%，其患病率在全球呈上升趨勢[1]。DiaMond Project的結(jié)果顯示，2010—2013年1型糖尿病在中國的發(fā)病率約為1.01/10萬人，是20世紀(jì)90年代所統(tǒng)計發(fā)病率的3.8倍[2]。1型糖尿病患者血糖波動大，低血糖發(fā)生率高，總體血糖控制情況不佳。1922年外源性胰島素成為治療1型糖尿病的主要方式，治療目標(biāo)在于使患者血糖接近正常并避免低血糖。盡管外源性胰島素的使用極大延長了患者的預(yù)期壽命，但是糖尿病急性和慢性并發(fā)癥依然威脅著患者的生命健康，1型糖尿病患者的死亡率顯著高于普通人群，標(biāo)準(zhǔn)化死亡率結(jié)果顯示1型糖尿病患者的年死亡率約高于各自國家所預(yù)期的3~18倍[3]。這一疾病給患者身心健康和社會醫(yī)療保健支出均帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
在使用外源性胰島素之前，飲食干預(yù)和支持療法是治療糖尿病的主要方法，平均可將患者壽命多延續(xù)1~2年[3]。Allen和Joslin所倡導(dǎo)的饑餓療法是糖尿病治療中的經(jīng)典飲食干預(yù)方法，但禁食療法常導(dǎo)致患者不得不長期忍受饑餓、生活質(zhì)量下降、營養(yǎng)不良甚至死亡[4]。Allen和Joslin的飲食模式大約由70%的脂肪、10%的碳水化合物和20%的蛋白質(zhì)構(gòu)成[5]，與現(xiàn)在流行的低碳飲食的營養(yǎng)素構(gòu)成極為相近。低碳飲食強調(diào)限制碳水化合物的攝入，通常要求碳水化合物攝入量低于130 g/d，但對于其他營養(yǎng)素比例并沒有明確限制[6]。事實上，早在20世紀(jì)初，人們已經(jīng)意識到碳水化合物是血糖及尿糖的主要來源，并提出糖尿病患者應(yīng)該減少碳水化合物攝入的觀點[7]。本綜述的主要目的是討論低碳飲食在1型糖尿病患者管理中的作用及安全性。
一、低碳飲食有利于血糖控制
對于1型糖尿病患者的血糖控制可以從三個維度來評價：HbA1C、目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time in range, TIR)以及血糖波動。HbA1C反映的是過去3個月患者的平均血糖。對于1型糖尿病患者而言，強化血糖控制(平均HbA1C目標(biāo)為7%)較常規(guī)血糖控制(平均HbA1C約9%)可將微血管病變的發(fā)生率降低50%~76%[8]。低碳飲食可以有效降低1型糖尿病患者的HbA1C。在一項為期3個月的臨床試驗中，受試者學(xué)習(xí)碳水化合物計數(shù)，并被隨機分為低碳飲食組和標(biāo)準(zhǔn)飲食組，低碳飲食組的HbA1C從7.9%降至7.2%(P<0.05)，同時胰島素減量，而標(biāo)準(zhǔn)飲食組的受試者HbA1C無顯著變化[9]。另一項長期追蹤調(diào)查中，1型糖尿病患者接受宣教課程學(xué)習(xí)執(zhí)行低碳飲食及如何相應(yīng)調(diào)整胰島素的劑量，在依從性好的1型糖尿病患者中，低碳飲食3個月后，HbA1C從7.8%降到了6.5%，堅持4年后進(jìn)一步降到6%(P<0.001)，證明長期堅持低碳飲食可以對血糖產(chǎn)生持續(xù)的有利影響[10]。一項針對采用極低碳水化合物飲食(碳水化合物攝入量<50 g/d)的1型糖尿病患者的在線調(diào)查結(jié)果顯示，在經(jīng)過平均2.2年的極低碳水化合物飲食后，受訪者的平均HbA1C從7.15%降到了5.69%，期間受訪者根據(jù)餐后血糖經(jīng)驗性地調(diào)整餐時胰島素，根據(jù)空腹血糖調(diào)整基礎(chǔ)胰島素。該研究還發(fā)現(xiàn)每攝入10 g碳水化合物，HbA1C將增加0.1%[11]。
TIR通常指血糖在3.9~10.0 mmol/L范圍內(nèi)的時間所占的百分比，可以作為糖尿病并發(fā)癥的獨立預(yù)測因子[12,13]。在一項隨機交叉試驗中，干預(yù)期間受試者根據(jù)醫(yī)療團(tuán)隊的建議和個人經(jīng)驗調(diào)整胰島素的劑量，相較于標(biāo)準(zhǔn)飲食期間，低碳飲食顯著改善了受試者的TIR(67.53±12.73%對74.33±12.85%, P<0.05)[14]。在另一項隨機交叉試驗中，患者均佩戴胰島素泵并利用胰島素推注計算器通過碳水化合物攝入量計算胰島素劑量，相較于高碳水飲食，低碳飲食延長了TIR(72.0±10.8%對83.0±9.1%, P<0.05)[15]。Schmidt等[16]的研究納入了使用胰島素泵的1型糖尿病患者，干預(yù)前研究人員對胰島素泵的設(shè)置進(jìn)行了優(yōu)化，干預(yù)中也為受試者提供胰島素泵優(yōu)化的建議，在對受試者進(jìn)行12周的低碳飲食干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，低碳飲食與普通飲食相比雖然沒能延長TIR(65.3±6.5%對68.6±8.9%, P＝0.316)，但是縮短了低血糖的時間(3.6%對1.9%, P<0.001)。Schmidt等[16]認(rèn)為TIR沒有延長可能歸因于低碳飲食干預(yù)期間受試者碳水化合物攝入量相對較多，平均為98 g，另外低碳飲食干預(yù)周期較長(12周)導(dǎo)致患者依從性較差。
血糖波動性通常以變異系數(shù)(coefficient variation，CV)表示，CV也是一項獨立預(yù)測糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險的指標(biāo)[17]。即使是在血糖控制情況較好，TIR>70%的患者中，CV的增加也與全因死亡率的升高獨立相關(guān)[18]。1型糖尿病患者的平均CV值約為37.2%，中國糖尿病患者的目標(biāo)CV值推薦設(shè)置為33%，約有一半以上的1型糖尿病患者沒能達(dá)到這一目標(biāo)[19,20]。3項隨機交叉研究發(fā)現(xiàn)，相較標(biāo)準(zhǔn)飲食或高碳水飲食，CV值在低碳飲食期間顯著下降(41.48%對36.18%, P＝0.016; 35.4%±5.7%對27.7%±3.6%, P＝0.02; 37.5%±3.6%對32.7%±3.2%, P＝0.007)[14,15,16]。
高碳水化合物飲食是導(dǎo)致急性血糖升高最主要的原因，因此低碳飲食有利于降低1型糖尿病患者的餐后血糖并維持血糖穩(wěn)定性。1型糖尿病患者胰島素的使用劑量與碳水化合物的攝入量緊密相關(guān)。然而1型糖尿病患者自行估算食物中碳水化合物含量時往往并不準(zhǔn)確，高碳水化合物飲食更是加大了估算難度[21,22]。低碳飲食一方面可以減少碳水化合物的攝入，減小餐后血糖的波動，另一方面低碳飲食可以使碳水化合物計算更加準(zhǔn)確，從而有利于1型糖尿病患者的血糖控制。
二、低碳飲食減少胰島素劑量
低碳飲食可以減少1型糖尿病患者的平均胰島素使用劑量[(64.4±25.3) U/d對(44.2±16.5) U/d, P<0.05][9]，且主要為餐前胰島素的劑量。在2項隨機交叉研究中，受試者高碳水飲食期間的每日碳水化合物攝入量分別為225 g和246 g，低碳飲食期間的每日碳水化合物攝入量分別為47 g和98 g，干預(yù)期間低碳飲食相較高碳水飲食均顯著降低了餐前胰島素的劑量[(23.4±5.4) U/d對(6.6±1.8) U/d, (25.9±7.3) U/d對(15.1±4.4) U/d,均P<0.001]，而基礎(chǔ)胰島素劑量在低碳和高碳飲食之間無顯著差異[15,16]。在正常生理狀態(tài)下，β細(xì)胞分泌胰島素通過旁分泌調(diào)節(jié)α細(xì)胞分泌胰升糖素以維持血糖穩(wěn)定，補充外源性胰島素只有在達(dá)到外周過量的情況下才能接近胰島素旁分泌的水平[23]。胰島素離開胰腺后先到達(dá)肝臟，經(jīng)過肝臟清除約50%后再進(jìn)入外周循環(huán)，肝臟中胰島素水平約為外周組織的2~3倍，但在皮下注射胰島素時外周循環(huán)的胰島素濃度更高[24]。因此，在1型糖尿病中要達(dá)到理想的血糖控制往往會導(dǎo)致醫(yī)源性高胰島素血癥。高胰島素血癥在1型糖尿病胰島素抵抗的發(fā)病機制中占主導(dǎo)地位，機體將其作為一種應(yīng)對血液中過多胰島素的保護(hù)機制[25,26]，而高胰島素血癥和胰島素抵抗這一對因果也可互相轉(zhuǎn)化，形成惡性循環(huán)。高胰島素血癥還與心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)[24]。低碳飲食可以降低1型糖尿病患者對于胰島素的需求，減輕高胰島素血癥。此外，高碳水飲食導(dǎo)致胰島素的使用劑量增加，而高胰島素劑量可使皮下胰島素吸收率變化達(dá)30%，低碳飲食減少胰島素需求，有利于降低胰島素吸收率的變異性，從而幫助患者更好地控制血糖[27]。
三、低碳飲食對體重及體脂的影響
超重和肥胖在1型糖尿病患者中越來越多見[28,29]。胰島素強化治療被認(rèn)為是導(dǎo)致1型糖尿病患者體重增加的主要原因，這可能與外周高胰島素血癥導(dǎo)致脂肪堆積有關(guān)[30,31]。低碳飲食通常被認(rèn)為是一種有效的減肥策略，有5項研究報告了1型糖尿病患者在執(zhí)行低碳飲食前后的體重變化。其中2項研究中，1型糖尿病患者經(jīng)過3個月的低碳飲食后體重顯著降低[(77.4±10.6)kg對(75.5±10.9)kg, P＝0.012；(77.6±15)kg對(74.9±13.9)kg, P<0.001][10,16]；但在后一項研究中，到第4年的隨訪時，1型糖尿病患者的體重有升高趨勢[(76.7±14.6)kg]，可能是因為此時僅剩不到50%的患者依然在執(zhí)行低碳飲食。另外3項研究中患者在低碳飲食后體重均出現(xiàn)了下降的趨勢[(83.2±11.0)kg對(78.0±6.49)kg，(123.2±31.4)kg對(110.8±23.6)kg][9,32]，即使干預(yù)僅持續(xù)1周[(75.2±11.7)kg對(72.9±10.3)kg][15]，不過在這3項研究中前后體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異。有1項研究報告了低碳飲食對1型糖尿病患者體脂的影響，在3個月的低碳飲食干預(yù)后，受試者的總脂肪量有下降趨勢[(22.2±4.7)kg對(21.4±3.6)kg, P＝0.054)]，女性型脂肪(gynoid fat)顯著下降[(4.2±0.9)kg對(4.0±0.8)kg, P＝0.002][16]。
四、低碳飲食在1型糖尿病兒童及青少年中的應(yīng)用
發(fā)病年齡輕是1型糖尿病的特征之一。在我國，新診斷1型糖尿病患者中起病年齡<20歲的患者約占34.7%，全年齡段1型糖尿病的發(fā)病率約為1.01/10萬人，而0~14歲組的發(fā)病率約為1.90/10萬人[2]。兒童及青少年1型糖尿病患者占了1型糖尿病總?cè)巳褐邢喈?dāng)大的一部分，這部分患者的糖尿病管理面臨著相較成人1型糖尿病管理更為復(fù)雜的挑戰(zhàn)。
有回顧性研究發(fā)現(xiàn)在血糖控制方面，低碳飲食在1型糖尿病患兒中也顯示出與成人患者同樣優(yōu)越的效果。與非低碳飲食的患兒相比，低碳飲食的患兒平均血糖更低(7.0 mmol/L對7.9 mmol/L, P＝0.02)、TIR更長(74.0%對66.5%，P＝0.02)以及高血糖時間更少(17.0%對20.0%, P＝0.04)，2組的HbA1C無顯著差異[33]。在一項病例報道中，1例5歲的男孩經(jīng)過3個月的嚴(yán)格極低碳飲食(碳水化合物攝入量為30 g/d)后，HbA1C從10.9%下降到了4.8%[34]。此外，低碳飲食也減少了患兒的胰島素使用劑量(0.6 U·kg－1·d－1對0.8 U·kg－1·d－1, P<0.001)[33]。
兒童期和青春期是線性生長的關(guān)鍵階段。生長激素(GH)/胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)軸對骨代謝起著直接或間接的調(diào)控作用。GH促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，IGF-Ⅰ促進(jìn)軟骨細(xì)胞肥大，從而促進(jìn)縱向生長[35,36]。胰島素是GH/IGF-Ⅰ軸的主要調(diào)節(jié)因子之一。胰島素缺乏導(dǎo)致肝臟GH受體下調(diào)，這一過程可以通過外源性胰島素的補充逆轉(zhuǎn)[37]。此外，胰島素還可以促進(jìn)IGF-Ⅰ在肝臟的合成[38]。控制不良的1型糖尿病會減緩兒童及青少年患者的生長速度，而胰島素強化治療和良好的血糖控制(HbA1C<7%)可以改善生長受損，從而恢復(fù)兒童及青少年患者身高[39,40,41,42]。標(biāo)準(zhǔn)差評分(standard deviation score, SDS)可以衡量一組值圍繞平均值的離散程度，負(fù)SDS值表示低于平均，正SDS值表示高于平均，身高SDS及體重SDS可以用于衡量兒童及青少年的生長狀況。關(guān)于低碳飲食是否會損害生長是許多家長所顧慮的問題。事實上，計劃得當(dāng)?shù)牡吞硷嬍晨梢詾閮和扒嗌倌晟L提供充足的能量、蛋白質(zhì)和微量營養(yǎng)素[43]。目前的研究發(fā)現(xiàn)低碳飲食并不會損害兒童及青少年的生長，低碳飲食患者和非低碳飲食患者的身高SDS和體重SDS并沒有顯著差異(－0.4對0.3, P＝0.35; 0.5對0.4, P＝0.68)[33]。另一項包括極低碳水化合物飲食治療1型糖尿病兒童的調(diào)查研究結(jié)果顯示，即使是極低碳水化合物飲食也沒有損害患兒的生長(身高SDS：0.26±1.21, n＝107)，且身高SDS與碳水化合物攝入及飲食持續(xù)時間均無相關(guān)性[11]。1篇包含6例1型糖尿病患兒的病例系列分析報告了低碳飲食后患兒出現(xiàn)疲勞、饑餓、體重減輕等不良事件[44]。我們注意到在這6個案例中，低碳飲食使患兒食物選擇受限，尤其在學(xué)校配餐的情況下，患兒只吃很少的食物，總熱量攝入限制或許才是患兒饑餓、疲勞及生長不良的原因[44]。因此需要注意，患兒在低碳飲食的過程中，需要合理搭配飲食，不可過度限制總熱量的攝入。
為了探究低碳飲食在1型糖尿病患兒中的應(yīng)用情況，有研究在捷克最大的3個兒科糖尿病三級轉(zhuǎn)診中心診斷1型糖尿病的兒童或青少年的看護(hù)人發(fā)起問卷調(diào)查[33]。在完成問卷的624名受訪者中39%有過顯著減少碳水化合物攝入的經(jīng)歷(至少>3個月)，其中113人(18.1%)聲稱自己執(zhí)行的是低碳飲食(碳水化合物攝入量<26%)，但通過受訪者自己報告的3 d碳水化合物攝入量結(jié)果來看，只有36人(5.8%)目前正在執(zhí)行低碳飲食(碳水化合物攝入<26%)，另有31人過去執(zhí)行過低碳飲食，目前已經(jīng)中斷。該研究反映了有相當(dāng)一部分患兒及家長(39%)有意向嘗試低碳飲食，其中由患兒或家長發(fā)起碳水化合物限制的人數(shù)為89.5%，由醫(yī)生發(fā)起的只占8.9%，有超過1/3的患兒及家長在開始低碳飲食前未與他們的醫(yī)生溝通。受訪者關(guān)于低碳飲食的信息一般來自于社交媒體，而社交媒體上低碳飲食的內(nèi)容多數(shù)與減重及治療2型糖尿病等相關(guān)，因此受訪者通常缺乏關(guān)于1型糖尿病患兒執(zhí)行低碳飲食的專業(yè)知識。事實上，1型糖尿病患兒及家長對于低碳飲食的相關(guān)信息和專業(yè)指導(dǎo)存在很大的臨床需求。
五、低碳飲食的安全性
1型糖尿病患者平均每周經(jīng)歷2次有癥狀的低血糖發(fā)作，嚴(yán)重低血糖的年發(fā)生率約為1.0~1.7次[45]。低碳飲食是否會增加1型糖尿病患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險成了許多患者和醫(yī)生所顧慮的問題。有臨床研究發(fā)現(xiàn)低碳飲食時，患者處于低血糖(<3.9 mmol/L)的時間更短，約為高碳水飲食組的一半[15]?；颊咴诘吞硷嬍澈蟮?個月和第12個月自我報告的有癥狀的低血糖次數(shù)顯著減少，從平均每周2.9次，分別減少到每周0.2次和0.5次[46]。也有研究發(fā)現(xiàn)，即使是極低碳水化合物飲食也不會增加低血糖的風(fēng)險，在300名受訪者中，在極低碳水化合物飲食前每年約有8人因低血糖住院，而采取極低碳水化合物飲食后，每年約有2人因低血糖住院(P＝0.07)[11]。不過，一項關(guān)于兒童和青少年的回顧性研究則報告了更長的1級低血糖(3.0~3.8 mmol/L)范圍內(nèi)時間(8.0%對5.0%, P＝0.05)，但2級低血糖(<低于3.0 mmol/L)范圍內(nèi)時間無顯著差異(2.0%對1.0%, P＝0.78)[33]。
糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)是一項可能危及患者生命的嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥。在已確診的糖尿病兒童中，DKA發(fā)作的發(fā)生率約為每年1%~8%，并且最常由錯過胰島素注射引起[47]。DKA的發(fā)病機制是胰島素缺乏、胰島素拮抗激素水平升高，脂肪分解和生酮作用增強、肝臟和腎臟通過糖原分解及糖異生釋放葡萄糖同時外周葡萄糖利用障礙，導(dǎo)致酮血癥、代謝性酸中毒、高血糖及高滲透壓[48]。低碳飲食限制碳水化合物的攝入，降低胰島素水平，將脂肪作為主要能量，有升高酮體的作用。因此，低碳飲食對DKA風(fēng)險的影響是患者和醫(yī)生謹(jǐn)慎選擇低碳飲食的重要原因。目前關(guān)于低碳飲食對1型糖尿病患者DKA風(fēng)險影響的臨床證據(jù)并不多。在一項隨機交叉試驗中，14名受試者進(jìn)行為期12周的低碳飲食，低碳飲食時受試者平均血酮濃度為(0.2±0.1)mmol/L，在此期間僅1名受試者因輸液管移位發(fā)生了DKA[16]。另一項研究中10名受試者在1周的低碳飲食后，血總酮體濃度達(dá)到了(0.94±0.39)mmol/L，未報道有DKA發(fā)生[15]。在關(guān)于1型糖尿病患兒進(jìn)行低碳飲食的回顧性研究中無DKA事件報道[33]。在采用極低碳水化合物飲食的1型糖尿病受訪者中每年約有4(1%)人因DKA住院，而在采用極低碳水化合物飲食前，他們中每年約有13(3%)人因DKA住院(P＝0.01)[11]。從目前的臨床研究結(jié)果來看，低碳飲食的安全性較好，可能有利于減少低血糖和DKA的發(fā)生，至少不會增加低血糖或DKA的發(fā)生風(fēng)險。
六、總結(jié)與展望
本文回顧了目前有關(guān)1型糖尿病患者執(zhí)行低碳飲食的研究，從已有的結(jié)果來看低碳飲食可以降低1型糖尿病患者血糖、減小血糖漂移以及減少胰島素的用量；從安全性角度來看，患者在接受碳水化合物計數(shù)及胰島素劑量調(diào)整相關(guān)的培訓(xùn)后，低碳飲食不增加1型糖尿病患者急性并發(fā)癥如低血糖或DKA的發(fā)生風(fēng)險，甚至有利于減少低血糖時間及嚴(yán)重低血糖的發(fā)生次數(shù)；對于兒童及青少年患者而言，搭配合理的低碳飲食并不會損害生長發(fā)育。通過以上研究可以看出，每天攝入碳水化合物<100 g時能夠有效改善1型糖尿病成人及少兒的血糖，當(dāng)進(jìn)一步采取極低碳水化合物飲食即每天攝入<50 g碳水化合物時可進(jìn)一步降低糖化血紅蛋白，且并不增加低血糖等不良事件的發(fā)生。對于1型糖尿病患者而言，低碳飲食是一種頗具潛力的治療方式。不過需要注意的是，目前關(guān)于低碳飲食治療1型糖尿病的臨床研究普遍存在樣本小和研究周期短的問題，且缺乏在1型糖尿病患兒中開展低碳飲食的臨床試驗，因此對于是否可以將結(jié)論推廣到更廣泛的1型糖尿病患者群體以及對于長期低碳飲食或極低碳飲食可能產(chǎn)生的影響還需要在大樣本人群進(jìn)行長期隨訪才能得到更確切的證據(jù)。
參考文獻(xiàn) （略）
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