文章來源：中華糖尿病雜志, 2023,15(2) : 97-99
作者：李小英
單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 復(fù)旦大學(xué)代謝分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
摘要
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和2型糖尿?。═2DM）十分常見，兩者常?；橐蚬４罅苛餍胁W(xué)研究結(jié)果顯示NAFLD顯著增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制尚不十分清楚。肝臟是機(jī)體糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)器官，在維持機(jī)體血糖和血脂穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮關(guān)鍵作用。該文系統(tǒng)闡述了NAFLD的發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機(jī)制，尤其介紹了肝臟糖代謝異常與高血糖之間的關(guān)系。NAFLD肝臟通過產(chǎn)生大量的17羥孕酮，增加去泛素化酶USP14基因表達(dá)促進(jìn)糖異生過程，增加肝糖輸出，升高血糖。通過改善脂肪肝可有效減少糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于糖尿病的防治具有重要意義。
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，全球糖尿病患病率持續(xù)增高，成為嚴(yán)重影響人們身體健康的重大慢性疾病［1］。生活方式變化引起的超重和肥胖是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的重要危險(xiǎn)因素，脂肪組織尤其內(nèi)臟脂肪增加引起脂肪組織的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥因子和脂肪細(xì)胞因子釋放，以及游離脂肪酸大量產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要病理生理過程［2］。超重和肥胖也常常引起脂肪異位沉積，其中肝臟脂質(zhì)沉積最為常見。肝臟脂質(zhì)大量沉積將導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生，同時(shí)也顯著增加T2DM、心血管疾病和其他代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)［3］。NAFLD與T2DM的因果關(guān)系及機(jī)制迄今尚未十分清楚，筆者結(jié)合本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期的研究結(jié)果和文獻(xiàn)對(duì)NAFLD與T2DM的關(guān)系與病理生理機(jī)制進(jìn)行闡述。
成人NAFLD患病率約為20%~25%［4］，超重和肥胖患者的NAFLD患病率則可高達(dá)50%以上，顯著高于糖尿病的患病率，提示NAFLD在糖尿病之前既已發(fā)生，并可能促進(jìn)了糖尿病的發(fā)生發(fā)展。NAFLD在病理上呈現(xiàn)連續(xù)演變的過程，從單純脂肪肝到脂肪性肝炎，再到纖維化，部分患者最后發(fā)展為肝癌。單純性脂肪肝顯著增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在矯正生活方式和多重代謝混雜因素后，NAFLD增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2~5倍［5］，約70%糖尿病患者合并NAFLD［6］。NAFLD變化可導(dǎo)致糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)改變，NAFLD改善后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可降低［7］。
NAFLD的實(shí)質(zhì)是肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的過量沉積。脂肪沉積有兩方面來源，一方面是甘油三酯合成增加，包括脂肪組織釋放的脂肪酸通過肝細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如CD36等）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重新合成甘油三酯，以及肝細(xì)胞通過一系列生化過程將碳水化合物（葡萄糖、果糖）等物質(zhì)產(chǎn)生的乙酰輔酶A從頭合成甘油三酯；另一方面是去路減少，包括脂肪酸的β-氧化減少，以及極低密度脂蛋白產(chǎn)生和釋放入血減少。上述任何環(huán)節(jié)的異常均可導(dǎo)致甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)的過量堆積［8］。
甘油三酯從頭合成認(rèn)為是肝內(nèi)脂質(zhì)沉積最主要的來源，固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1c（sterol reg-ulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）是脂質(zhì)從頭合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因，調(diào)節(jié)脂肪酸碳鏈延伸、去飽和、甘油三酯合成等多個(gè)環(huán)節(jié)。營(yíng)養(yǎng)過剩、肥胖、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等上調(diào)SREBP-1c，促進(jìn)脂質(zhì)合成。我們團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）能夠負(fù)調(diào)控肝臟甘油三酯從頭合成，與SREBP-1c的作用正好相反。給予小鼠高脂飲食喂養(yǎng)后，肝臟FXR基因表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)1（Yin Yang 1，YY1）顯著升高，YY1通過與FXR轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)結(jié)合，下調(diào)FXR基因轉(zhuǎn)錄［9］。我們?cè)贔XR基因敲除小鼠觀察到肝臟脂質(zhì)沉積增加，在肥胖小鼠過表達(dá)FXR后肝臟脂質(zhì)沉積減少。FXR功能異常不僅在肥胖相關(guān)脂肪肝發(fā)生中至關(guān)重要，還參與衰老和絕經(jīng)后女性的脂肪肝發(fā)生。隨著年齡增長(zhǎng)肝臟發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度增加，激活JNK信號(hào)通路，磷酸化c-Jun增加與缺氧誘導(dǎo)因子-1α形成復(fù)合物，負(fù)調(diào)控FXR基因表達(dá)，肝臟脂質(zhì)沉積增加［10］。雌激素可以上調(diào)FXR下游靶基因SHP表達(dá)，進(jìn)而負(fù)調(diào)控脂質(zhì)從頭合成基因表達(dá)，減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積。絕經(jīng)后女性雌激素顯著下降，喪失這種保護(hù)作用，容易導(dǎo)致脂肪肝［11］。由此可見，F(xiàn)XR基因表達(dá)或功能異常在NAFLD發(fā)生中起到重要作用。FXR成為NAFLD治療具有前景的潛在藥物靶點(diǎn)之一，目前國(guó)際上FXR激動(dòng)劑已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，有望成為首個(gè)治療NAFLD的藥物。參與NAFLD發(fā)生發(fā)展還有其他重要因素和機(jī)制，包括胰島素、糖皮質(zhì)激素、其他核受體超家族成員（LXR、PPARα、PPARδ、ER、PXR），葡萄糖和果糖相關(guān)的Chrebp，激酶信號(hào)通路（AKT、PKC、AMPK、mTOR、JNK）等［12］。
大量臨床研究結(jié)果表明，NAFLD是糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，因此，揭示NAFLD與T2DM的因果關(guān)系與機(jī)制十分重要。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷是T2DM發(fā)生的兩個(gè)重要病理生理過程。然而，我們發(fā)現(xiàn)NAFLD患者肝臟糖異生顯著增加，獨(dú)立于胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟葡萄糖輸出增加，升高血糖，成為T2DM發(fā)生的重要機(jī)制。具體包括：（1）肝臟產(chǎn)生類固醇激素中間產(chǎn)物：肥胖患者肝臟CYP17A1基因表達(dá)顯著增加，導(dǎo)致其類固醇中間代謝產(chǎn)物17羥孕酮顯著增加。17羥孕酮能夠與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)肝臟糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶基因表達(dá)增加，引起血糖升高［13］。應(yīng)用CYP17A1抑制劑阿比特龍，肥胖糖尿?。╠b/db）小鼠的血糖能夠顯著改善。（2）肝細(xì)胞低度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：肥胖患者常發(fā)生脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其實(shí)肝臟同樣發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。類似于低度炎癥，肥胖者肝臟產(chǎn)生的是低度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)ATF4基因表達(dá)增加，進(jìn)而上調(diào)去泛素化酶USP14基因。USP14使其靶蛋白CBP/p300去泛素化，變得更加穩(wěn)定，與CRTC2和CREB形成復(fù)合物，上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶表達(dá)，增加糖異生［14］。由此可見，NAFLD肝臟通過不同信號(hào)激活糖異生途徑，增加肝糖輸出。此外，肥胖患者肝臟分泌一些細(xì)胞因子（如胎球蛋白A），胎球蛋白A從肝臟分泌入血，與周圍組織細(xì)胞上TLR4結(jié)合，激活下游炎癥信號(hào)通路，引起周圍組織胰島素抵抗。肝臟泛素連接酶FBXW7減少，導(dǎo)致其靶分子胎球蛋白A泛素化降解減少，從肝臟分泌增加，升高血糖［15］。骨膜蛋白是一種新的肝細(xì)胞因子，通過與細(xì)胞膜整合素受體α6β4結(jié)合，激活下游JNK信號(hào)通路，增加磷酸化c-Jun，并與RORα結(jié)合形成復(fù)合物，負(fù)調(diào)控PPARα基因表達(dá)，減少脂肪β氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積增加，同時(shí)增加胰島素抵抗［16］。
NAFLD迄今尚缺乏有效的治療藥物，生活方式干預(yù)仍然為最重要的干預(yù)方法。本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)220例NAFLD患者開展了為期1年的隨機(jī)對(duì)照運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究，將受試者分為高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（73例）、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（73例）和對(duì)照組（74例），經(jīng)1年干預(yù)后高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組肝內(nèi)脂肪含量下降了32.6%，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組肝內(nèi)脂肪含量下降了31.1%，均較對(duì)照組顯著下降，而高強(qiáng)度與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此證明中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠顯著改善脂肪肝［17］。對(duì)以上干預(yù)人群隨訪10年，結(jié)果顯示，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組糖尿病發(fā)病率為2.1/100人年，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組為1.9/100人年，對(duì)照組為4.1/100人年，提示運(yùn)動(dòng)干預(yù)組糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非運(yùn)動(dòng)組降低50%。1年運(yùn)動(dòng)干預(yù)期間體重、體脂和肝內(nèi)脂肪含量變化與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)，其中經(jīng)過多種因素矯正后肝內(nèi)脂肪含量變化仍然是糖尿病風(fēng)險(xiǎn)下降的獨(dú)立影響因素［18］。
綜上，大量研究表明，NAFLD是T2DM的重要危險(xiǎn)因素，改善NAFLD可以顯著降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。我們團(tuán)隊(duì)的研究揭示了NAFLD患者肝臟糖異生增加是T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，并由此提出了T2DM的肝源機(jī)制。美國(guó)的糖尿病預(yù)防（DPP）研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能夠預(yù)防糖尿病，表明控制肝臟糖異生對(duì)于糖尿病防治具有重要意義。我們的運(yùn)動(dòng)干預(yù)脂肪肝研究表明，改善脂肪肝能夠減少糖異生，從而減少糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)略
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