文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2022,38(2) : 89-92
作者：章振林
2020年10月在杭州中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會全國年會上隆重發(fā)布了《男性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[1]，這是國內(nèi)首次發(fā)布的專門針對男性骨質(zhì)疏松患者的診療指南，將指導我們臨床對男性骨質(zhì)疏松癥的規(guī)范診斷與治療等，指南一經(jīng)發(fā)布就深受廣大醫(yī)務(wù)人員歡迎，截止目前下載量已超2萬次。本文以《男性骨質(zhì)疏松癥診療指南》為基礎(chǔ)，結(jié)合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[2]，主要從骨質(zhì)疏松流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷，以及治療等進行解讀，希望對讀者有所裨益。
一、骨質(zhì)疏松癥概述和分類
骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(1994 WHO)[3]，是罹患于絕經(jīng)后婦女和老年男性的常見疾病之一。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)提出[4]，骨質(zhì)疏松是以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病，骨強度指骨骼某一局部在不發(fā)生骨折條件下承受最大的力，是骨量和骨質(zhì)量的整和；迄今臨床對于骨量的檢測，主要是使用雙能X線吸收儀(DXA)，也就是骨密度，為單位面積骨的重量，即每平方厘米骨骼所含的礦物質(zhì)量；骨質(zhì)量其實是骨骼內(nèi)在結(jié)構(gòu)和特性的體現(xiàn)，目前臨床尚沒有直接評價骨質(zhì)量的無創(chuàng)檢查設(shè)備。顯然，骨質(zhì)量差、骨密度低的患者骨骼脆性增加，容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，后者主要是繼發(fā)于某些疾病和應(yīng)用如糖皮質(zhì)激素等藥物。老年性、特發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中有一部分屬于男性骨質(zhì)疏松癥的范疇[5]。
二、中國男性骨質(zhì)疏松及其骨折的流行病學情況
2018年由中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會牽頭，聯(lián)合中國疾病控制中心慢病中心，抽樣選取全國11個省份44個縣(區(qū))，對20 416例40歲及以上人群進行的骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查顯示[6]：我國40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.6%，男性為5.0%；無論是男性還是女性，骨質(zhì)疏松患病率隨增齡增加，60~69歲、70~79歲和≥80歲年齡段男性骨質(zhì)疏松癥患病率分別為5.4%、12.3%和21.9%。一項多中心大樣本體檢人群調(diào)查顯示：我國50歲以上男性人群中，約有1 088萬骨質(zhì)疏松癥患者[7]。我們科近期開展一項針對上海市10個社區(qū)椎體壓縮性骨折的橫斷面調(diào)查(納入研究14 075例，年齡范圍為60~98歲，其中男性6 313例)，所有受試者進行T4-L5側(cè)位X線攝片，均請北京協(xié)和醫(yī)院放射科進行評估，發(fā)現(xiàn)60歲以上男性椎體壓縮性骨折患病率為17%，與女性(17.3%)基本一致[8]。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)：北京市2002至2006年間，50歲以上髖部骨折發(fā)生率男性為129/10萬，女性229/10萬，男性和女性分別比1990至1992年間增加了1.61倍和2.76倍[9]。顯然，從以上幾項中國的重要調(diào)查來看，男性骨質(zhì)疏松及其骨折的患病率不但不低，而且上升趨勢明顯，對于人口大國，且是老齡化日益嚴重的情況下，我們面臨如何做好男性骨質(zhì)疏松性骨折防治的嚴峻挑戰(zhàn)。
三、男性骨質(zhì)疏松癥的危害
骨質(zhì)疏松性骨折是老年人致殘、致死的主要原因之一，發(fā)生髖部骨折1年內(nèi)，20%患者可能死于某些并發(fā)癥[10,11]。男性發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折死亡率要顯著高于女性，一項納入1 363例70歲以上髖骨骨折的男性患者前瞻性研究表明：髖部骨折出院后12個月的死亡率是25.9%[12]。國內(nèi)一項超過1.02億人醫(yī)保數(shù)據(jù)的回顧性調(diào)查顯示：2012年55歲及以上人群髖部骨折總發(fā)生率為148.75/10萬(95%CI 115.32~182.19)，2016年為136.65/10萬(95%CI 109.68~163.62)；2012年女性發(fā)病率為180.72/10萬(95%CI 137.16~224.28)，男性為121.86/10萬(95%CI 97.30~146.42)；2016年女性發(fā)病率177.13/10萬(95%CI 139.93~214.33)，男性為99.15/10萬(95%CI 81.31~116.99)。顯然，2016年髖部骨折發(fā)病率男女性均有下降，但是髖部骨折的醫(yī)療費用上漲顯著，2012年至2016年，髖部骨折患者的住院總費用為10.49億美元，平均每位患者為6 690美元，住院總費用從2012年的6 000萬美元增加到2016年的3.8億美元，增加約6倍，患者人均費用從2012年的4 300美元增加到2016年的6 840美元，增加了1.59倍[13]。為此，應(yīng)該積極防治骨質(zhì)疏松導致的髖部骨折，這不但可以減少患者和國家的巨大醫(yī)療支出，還能提高患者生活質(zhì)量和壽命。
然而，我們對骨質(zhì)疏松的認識是很薄弱的，前述50歲以上中國居民骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識的調(diào)查顯示：知曉率只7%左右，而且50歲以上居民骨密度檢測率只有4%左右，男性僅3.2%[6]。此外，我國的DXA數(shù)量遠低于一些亞洲國家或地區(qū)。所以，針對當前現(xiàn)狀即骨質(zhì)疏松知曉率低、就診率低和骨密度檢查率低，我們須加大骨質(zhì)疏松科普知識的宣傳，提高居民對于骨骼健康的自我保健意識，同時呼吁政府加大投入，以增加DXA的分布范圍和數(shù)量。
四、男性骨質(zhì)疏松及其骨折的發(fā)生機制和風險的評估
骨質(zhì)疏松及其骨折的發(fā)生機制，絕經(jīng)后婦女和男性有相似之處，均與遺傳和內(nèi)分泌等因素有關(guān)。老年時期，男性睪酮水平下降，破骨細胞功能上調(diào)，骨轉(zhuǎn)換指標升高，骨量流失。同時，老年人胃腸道吸收功能下降、肝腎功能減退，而且戶外活動減少，引起鈣質(zhì)和維生素D攝入或吸收不足。此外，伴隨一些慢性疾病如糖尿病，或長期接受糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素制劑等，以及老年時期肌力下降、平衡功能差等容易發(fā)生跌倒，導致骨折?？傊?，骨質(zhì)疏松及其骨折是遺傳因素和環(huán)境因素共同交互作用的結(jié)果，發(fā)病機制較為復雜[1,14,15]。
影響骨密度的因素很多，性別之間存在差異。上海地區(qū)漢族男性的腰椎和髖部骨密度在20~24歲達到峰值，60歲以后骨密度開始下降[16]；而女性腰椎和股骨近端的骨密度分別在30~34歲和20~24歲達到峰值[17]。所以，青少年時期獲得最高的峰值骨量，可以減少老年時期骨量丟失對骨骼的影響。
對于男性骨質(zhì)疏松風險的評估，可以使用國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)骨質(zhì)疏松風險一分鐘測試題[18]，亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)和FRAX評分[19,20]，但對亞洲人而言，F(xiàn)RAX評分結(jié)果會低估骨折風險，盡管FRAX干預閾值是10年主要骨質(zhì)疏松骨折風險≥20%或10年髖部骨折風險≥3%，但是國內(nèi)做了近萬人受試者的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原本需要進行臨床骨折風險干預的人群，幾乎沒有人需要干預，所以該工具大大低估了無論男性或是女性的骨折風險。如一項納入698名無骨折史上海市男性臨床資料的回顧性分析表明：FRAX中國模式運算結(jié)果可能低估上海男性10年主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率[21]。因此，我們要努力建立一個適合中國人的FRAX預測工具。
五、男性骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療藥物的選擇
骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)，女性和男性相似，我們強調(diào)要及早診斷，診斷標準參考2020年發(fā)布的《男性骨質(zhì)疏松癥診療指南》。上文提到我國DXA的分布少和數(shù)量不足，有些醫(yī)院沒有條件使用DXA檢查骨密度，可以按照脆性骨折進行骨質(zhì)疏松診斷，一旦發(fā)現(xiàn)椎體或髖部發(fā)生骨折，可以據(jù)此直接診斷為骨質(zhì)疏松，診斷后要加以有效的干預和治療。
骨質(zhì)疏松患者中70%以上是原發(fā)性骨質(zhì)疏松，約30%是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，臨床要鑒別是否存在影響骨代謝疾病等情況。一旦診斷了原發(fā)性骨質(zhì)疏松，就要開啟治療，調(diào)整生活方式等。充足的鈣劑和維生素D的攝入是所有抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)，50歲及以上攝入元素鈣1 000~1 200 mg/d；維生素D的攝入量，成人一般是400 IU/d，65歲以上需要600 IU/d，如用于骨質(zhì)疏松的防治，至少大于700 IU/d以上，建議使用800~1 200 IU/d[2]。
治療骨質(zhì)疏松的主要藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制藥物以及像骨碎補總黃酮、淫羊藿苷類和人工虎骨粉等中成藥。骨吸收抑制劑有二膦酸鹽、降鈣素、RANKL抑制劑(地舒單抗)、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雄激素替代療法。骨形成促進劑國內(nèi)只有特立帕肽，我國目前批準的用于男性骨質(zhì)疏松治療的藥物除了阿侖膦酸鈉、唑來膦酸外，尚有活性維生素D、降鈣素、維生素K2。雄激素替代治療可用于男性性腺功能減退癥的患者，但不推薦用于性腺功能正常者。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸不僅可以用于女性也可以用于男性骨質(zhì)疏松，以及糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥(GIOP)，對椎體、非椎體和髖部都具有降低骨折風險的作用；目前特立帕肽和地舒單抗在國內(nèi)尚沒有治療男性骨質(zhì)疏松的適應(yīng)證，使用時需要患者簽署知情同意書。男性骨質(zhì)疏松的治療，本版指南主要推薦口服阿侖膦酸鈉70 mg/周或唑來膦酸5 mg/年，但在肌酐清除率<35 mL/min時禁忌使用。對于療效的判斷，首要觀察指標是骨密度，應(yīng)1年做1次，如果是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，尤其是GIOP，應(yīng)半年做1次。骨密度保持穩(wěn)定或增加，而且沒有新發(fā)骨折或骨折進展的證據(jù)說明治療有效；其次，定期檢測骨轉(zhuǎn)換指標(每3~6個月檢測1次)，指南推薦Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)和Ⅰ型原膠原氨基末端前肽(PⅠNP)。用藥后3~6個月可以檢測骨轉(zhuǎn)換指標，如使用骨吸收抑制劑時男性患者骨轉(zhuǎn)換指標達到或低于35~45歲健康男性中位數(shù)水平是理想狀態(tài)[22]，用藥后沒有再次發(fā)生骨折，同時患者癥狀緩解說明治療有效，如果治療期間發(fā)生1次骨折，并不能表明藥物治療失敗，但提示該患者骨折風險高；對于使用如特立帕肽等促骨形成藥物者，骨轉(zhuǎn)換指標顯示顯著增加；此外，每年進行1次胸椎和腰椎X線攝片，以了解椎體是否有新發(fā)骨折發(fā)生。
對于藥物假期，主要針對二膦酸鹽，建議口服二膦酸鹽可以用到5年，靜脈二膦酸鹽至少用3年，3年以后進行評估，對高骨折風險的患者，靜脈二膦酸鹽可以用到6~7年，隨著用藥時間的延長，要注意發(fā)生股骨中段非典型骨折和下頜骨壞死等罕見不良反應(yīng)。唑來膦酸使用3~5年，口服阿侖膦酸鈉使用5年，停藥后療效可能會持續(xù)1~2年，對于地舒單抗類藥物，停藥后應(yīng)立刻轉(zhuǎn)換唑來膦酸或者口服阿侖膦酸鈉等，以避免骨密度的下降。此外尤其要關(guān)注用藥的依從性，依從性低于50%，則患者骨折風險與未接受治療患者的相同[23]，依從性大于80%，是確保更好療效獲益的基礎(chǔ)，所以，臨床醫(yī)師在開啟治療時，要充分告知患者，包括治療周期和定期檢測的內(nèi)容。
總之，男性骨質(zhì)疏松癥是一種危害嚴重而又沒有受到充分重視的疾病，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥應(yīng)該及早治療，以切實降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。
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