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作者：Melanie J. Davies , David A. D’Alessio , Judith Fradkin , Walter N. Kernan , Chantal Mathieu , Geltrude Mingrone , Peter Rossing , Apostolos Tsapas , Deborah J. Wexler , and John B. Buse
本期負(fù)責(zé)人：呂朝暉 中國人民解放軍總醫(yī)院
審校：楊 進(jìn) 北京大學(xué)第三醫(yī)院
翻譯：趙宇航 青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科
ADA/EASD共識(shí)報(bào)告2018
2型糖尿病的血糖管理
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指南共識(shí) l ADA/EASD2018共識(shí)：T2DM的血糖管理（02）-CVOTs證據(jù)和降糖選擇*
指南共識(shí) l ADA/EASD2018共識(shí)：T2DM的血糖管理（04）-新興技術(shù)**
第一部分 摘要和介紹
摘要
美國糖尿病協(xié)會(huì)（The American Diabetes Association）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（the European Association for the Study of Diabetes）聯(lián)合召開小組會(huì)議以更新于2012年、2015年發(fā)布的成人2型糖尿病管理的立場(chǎng)聲明。根據(jù)對(duì)自2014年以來的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提出了新的推薦。包括：
給予生活方式管理和糖尿病自我管理教育和支持更多的關(guān)注。
對(duì)于肥胖患者，推薦減重，包括生活方式、藥物治療和手術(shù)干預(yù)。
關(guān)于藥物管理，對(duì)于臨床心血管病患者，推薦應(yīng)用有心血管獲益證據(jù)的藥物：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑或胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。
對(duì)于慢性腎臟病或臨床心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，推薦應(yīng)用有獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑。
推薦GLP-1受體激動(dòng)劑作為注射類藥物的首選。
介紹
2型糖尿病的治療目標(biāo)是預(yù)防或延遲并發(fā)癥并維持生活質(zhì)量（圖1）。這就要求血糖控制、心血管危險(xiǎn)因素管理、規(guī)律隨訪以及更為重要的以患者為中心的治療，來提高患者在自我治療行為中的參與度[1]。仔細(xì)考慮患者因素和偏好（意愿），必須告知患者個(gè)體化治療的目標(biāo)和策略[2,3]
圖1 以患者為中心的2型糖尿病血糖管理決策循環(huán)
ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。籆KD：慢性腎功能不全；HF：心衰；DSMES：糖尿病自我管理的教育和支持；SMBG：自我血糖監(jiān)測(cè)
本共識(shí)討論了成人2型糖尿病患者的血糖管理方法，目的是在心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理和以患者為中心的治療背景下，減少并發(fā)癥并維持生活質(zhì)量。圖1總結(jié)了如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的原則，并為管理和關(guān)懷提供了支持。這些推薦一般不適用于單基因糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病或兒童糖尿病患者。
數(shù)據(jù)來源、檢索和研究選擇
撰寫組以2012年版[4]和2015年版共識(shí)[5]作為出發(fā)點(diǎn)。為確定更新的證據(jù)，在PuMed上檢索2014年1月至2018年2月發(fā)表的，關(guān)于成人2型糖尿病藥物或非藥物干預(yù)有效性或安全性的英文研究，包括隨機(jī)臨床研究（randomized clinical trials, RCTs）、系統(tǒng)綜述和meta-分析。在符合條件的文獻(xiàn)中查閱參考文獻(xiàn)列表，以確定與該主題相關(guān)的其他文獻(xiàn)。關(guān)鍵詞和檢索策略詳見：https://doi.org/10.17632/h5rcnxpk8w.1。根據(jù)主題將文獻(xiàn)進(jìn)行分組，作者們?cè)u(píng)估了這些新證據(jù)，為共識(shí)推薦提供信息。共識(shí)推薦的初稿先經(jīng)過同行評(píng)審（見致謝部分），作者認(rèn)為合理的建議將被納入共識(shí)推薦。盡管本共識(shí)提出的推薦是以循證為基礎(chǔ)的，但推薦內(nèi)容僅代表作者們的觀點(diǎn)。
降糖治療的基本原理、重要性和背景
生活方式管理，包括：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療（medical nutrition therapy，MNT）、體力活動(dòng)、減重、戒煙咨詢和心理支持，通常是在糖尿病自我管理教育和支持（diabetes self-management education and support，DSMES）的背景下進(jìn)行的，是糖尿病治療的基本方面。從行為干預(yù)到藥物治療和手術(shù)，降糖治療的方法越來越多，有關(guān)降糖治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的信息也與日俱增，這為糖尿病患者和治療提供者提供了更多的選擇，但也可能使決策制定復(fù)雜化。在本共識(shí)中，我們總結(jié)了大量近期的證據(jù)，努力為美國和歐洲的從業(yè)醫(yī)師提供治療方法。
顯著高血糖與尿頻、口渴、視物模糊、疲勞和反復(fù)感染等癥狀相關(guān)。除緩解癥狀外，降糖（以下均稱為血糖管理）的目的是減少糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥。良好的血糖管理可顯著而持久地減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。雖然在糖尿病自然病程早期應(yīng)用二甲雙胍、磺脲類藥物和胰島素的研究早已經(jīng)最為清楚地證實(shí)了微血管并發(fā)癥獲益，但近期應(yīng)用其他種類的降糖藥物治療的研究也證實(shí)了如上獲益。最大絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（absolute risk reduction，ARR）來自于改善不良的血糖控制，而更為適度的ARR則來自于血糖水平接近正?；痆6]。血糖控制對(duì)大血管并發(fā)癥的影響尚不明確。因?yàn)閺?qiáng)化血糖控制的獲益是緩慢顯現(xiàn)的，而其危害可能立竿見影，故預(yù)期壽命較長(zhǎng)的患者從強(qiáng)化血糖控制中獲益更多。對(duì)于大部分預(yù)期壽命足夠長(zhǎng)的非妊娠成人患者[可觀察到微血管獲益（一般約10年）]，合理的HbA1c目標(biāo)約為53mmol/mol（7%）或更低[6]。應(yīng)根據(jù)患者的治療傾向和目標(biāo)、治療的不良反應(yīng)（例如低血糖和體重增加）的風(fēng)險(xiǎn)，以及患者的特點(diǎn)（包括意志力和伴發(fā)病情況）制定個(gè)體化的血糖治療目標(biāo)[2]。
動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular diaease，ASCVD）是2型糖尿病患者死亡的主要原因[7]。糖尿病具有實(shí)質(zhì)的獨(dú)立ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)2型糖尿病患者有額外的危險(xiǎn)因素，例如高血壓、血脂異常、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、慢性腎臟?。╟hronic kidney disese，CKD）和吸煙。許多研究已證實(shí)，在糖尿病患者中控制ASCVD危險(xiǎn)因素中的可控因素可以獲益。同步干預(yù)多種ASCVD危險(xiǎn)因素可以觀察到ASCVD事件和死亡的顯著下降與長(zhǎng)期獲益[8,9]。綜合實(shí)施循證干預(yù)可能有助于近幾十年來糖尿病患者ASCVD事件和死亡率的顯著下降[10]。多種形式的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理是糖尿病管理的重要組成部分，超出了本共識(shí)的范圍，在此不做討論；但臨床醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到多因素治療在2型糖尿病患者中的重要性[7]。
血糖管理：監(jiān)測(cè)
血糖管理主要通過HbA1c檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估，其是代表血糖降低獲益的指標(biāo)[2]。檢測(cè)HbA1c要應(yīng)用NGSP認(rèn)證的方法并在NGSP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，其性能一般是卓越的（www.ngsp.org）[11]。與任何實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)一樣，HbA1c也有局限性[2]。由于HbA1c的測(cè)定存在差異，臨床醫(yī)師應(yīng)進(jìn)行判斷，尤其是當(dāng)檢測(cè)結(jié)果接近于可能促使治療發(fā)生變化的閾值時(shí)。HbA1c結(jié)果可能和患者真實(shí)平均血糖水平之間存在差異，例如：某些種族和民族群體；影響紅細(xì)胞周期的情況，例如貧血、終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）（尤其是應(yīng)用促紅素治療時(shí)）；妊娠；鐮狀細(xì)胞貧血或其他血紅蛋白疾病。若測(cè)定的HbA1c和測(cè)定或報(bào)告的血糖水平不相符合，則提示我們應(yīng)考慮這些結(jié)果中其中一個(gè)可能不可信[12]。
定期行自我血糖監(jiān)測(cè)（self-monitoring of blood glucose，SMBG）可能有助于自我管理和藥物調(diào)整，尤其是那些應(yīng)用胰島素的患者。SMBG計(jì)劃應(yīng)個(gè)體化。糖尿病患者和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)及時(shí)有效地使用數(shù)據(jù)。對(duì)于未應(yīng)用胰島素的2型糖尿病患者，采用常規(guī)血糖監(jiān)測(cè)臨床獲益有限，同時(shí)增加了負(fù)擔(dān)和費(fèi)用[13,14]。然而，對(duì)一些患者來說，血糖監(jiān)測(cè)可以讓他們了解生活方式和藥物管理對(duì)血糖和癥狀的影響，尤其是在結(jié)合教育和支持的情況下。新的技術(shù)，例如連續(xù)或瞬感血糖監(jiān)測(cè)，提供了更多的信息。然而，在2型糖尿病中，它們僅僅與中等程度的獲益相關(guān)[15]。
治療原則
共識(shí)推薦
醫(yī)務(wù)人員和衛(wèi)生保健系統(tǒng)應(yīng)優(yōu)先提供以患者為中心的醫(yī)療服務(wù)。
提供以患者為中心的治療：確認(rèn)多重疾?。╝cknowledges multimorbidity），尊重和響應(yīng)每一位患者的治療傾向和障礙，包括治療費(fèi)用的差異，對(duì)有效的糖尿病管理至關(guān)重要[16]。醫(yī)患共同決策是一個(gè)有幫助的策略，通過決策輔助的手段展示絕對(duì)獲益和替代治療的風(fēng)險(xiǎn)，找到針對(duì)個(gè)體患者最佳的治療途徑 [17-20]。治療提供者應(yīng)對(duì)每一項(xiàng)干預(yù)措施的影響進(jìn)行評(píng)估，包括在認(rèn)知障礙、識(shí)字有限、文化信仰差異、個(gè)人恐懼或健康關(guān)切等影響治療效果的情況下，對(duì)自我治療方案進(jìn)行評(píng)估。
DSMES（糖尿病自我管理教育與支持）
共識(shí)建議
所有2型糖尿病患者都應(yīng)有途徑獲得正在進(jìn)行的DSMES計(jì)劃。
DSMES是一項(xiàng)關(guān)鍵的干預(yù)措施，使糖尿病患者能夠在知情的情況下做出決定，并承擔(dān)日常糖尿病管理的責(zé)任。DSMES是建立和實(shí)施治療原則的中心（圖1）。DSMES項(xiàng)目通常包括與訓(xùn)練有素的教育者進(jìn)行面對(duì)面的小組或個(gè)人交流，主要內(nèi)容如表1所示[21-25]。雖然DSMES應(yīng)持續(xù)提供，但在一些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上應(yīng)提供DSMES，例如診斷時(shí)、每年、發(fā)生并發(fā)癥時(shí)以及生活和治療發(fā)生變化時(shí)[22]。
表1 DSMES的關(guān)鍵要點(diǎn)
DSMES是所有糖尿病患者治療的關(guān)鍵要素，也是促進(jìn)糖尿病自我護(hù)理所需知識(shí)、技能和能力的持續(xù)過程，以及幫助患者實(shí)施和維持糖尿病管理所需行為的活動(dòng)。 美國和歐洲的國家組織已經(jīng)發(fā)布了支持DSMES的標(biāo)準(zhǔn)。 在美國，這些被定義為DSMES“服務(wù)services”，而在歐洲，通常被稱為“程序programs”。無論哪一種，涉及的內(nèi)容是相似的。
糖尿病診斷時(shí)即開始提供DSMES項(xiàng)目，可以促進(jìn)藥物依從性、健康飲食、體力活動(dòng)以及增加自我療效（self-efficacy）。在2型糖尿病中，高質(zhì)量的研究證據(jù)一致表明，DSMES是一種具有成本-效益的干預(yù)措施。DSMES可顯著改善臨床和心理結(jié)局，減少住院，提高患者的知識(shí)水平，降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[22,26-31]。而那些在項(xiàng)目中接觸到以理論為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化教程且時(shí)長(zhǎng)超過10小時(shí)的患者可以達(dá)到最好的結(jié)局。雖然在線課程可以加強(qiáng)學(xué)習(xí)，但幾乎沒有證據(jù)表明單獨(dú)應(yīng)用在線課程是有效的[27]。
共識(shí)推薦
在選擇降血糖藥物時(shí)，應(yīng)特別考慮促進(jìn)藥物依從性。
治療依從性不佳，包括持續(xù)性差，影響了近一半的糖尿病患者，導(dǎo)致血糖和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）危險(xiǎn)因素控制不佳，并增加了糖尿病并發(fā)癥、死亡率、住院和醫(yī)療費(fèi)用的風(fēng)險(xiǎn)[32-36]。盡管本條共識(shí)推薦側(cè)重于藥物依從性（包括持續(xù)性），但這些原則適用于糖尿病治療的所有方面。多種因素可以導(dǎo)致藥物應(yīng)用不一致和治療中斷，包括：患者所認(rèn)為的（patient-perceived）藥物療效不足、對(duì)低血糖的恐懼、無法獲得藥物以及藥物副作用[37]。藥物依從性（包括持久性）在不同的藥物類別中有所不同，仔細(xì)考慮這些差異可能有助于改善結(jié)局[38]。最終，患者治療上的傾向是決定藥物選擇的主要因素。即便根據(jù)患者的臨床特征提示應(yīng)該使用特定的有循證證據(jù)的藥物，但患者在治療上的傾向：例如給藥途徑、注射裝置、副作用或費(fèi)用等，可能會(huì)阻止這些藥物的應(yīng)用[39]。
治療惰性，有時(shí)也稱為臨床惰性，是指當(dāng)治療目標(biāo)沒有達(dá)到時(shí)，未再進(jìn)行強(qiáng)化治療。治療惰性的原因是多因素的，可以發(fā)生在臨床醫(yī)師、患者和/或衛(wèi)生保健體系[40]。針對(duì)治療惰性的干預(yù)有助于改善血糖控制和及時(shí)應(yīng)用胰島素強(qiáng)化[41,42]。例如，包括執(zhí)業(yè)護(hù)士或藥師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)可能有助于減少治療惰性[43,44]。一個(gè)支離破碎的衛(wèi)生保健體系可能會(huì)造成治療惰性，妨礙以患者為中心的治療。而一個(gè)協(xié)調(diào)的慢病治療模板，包括自我管理支持、決策支持、傳授系統(tǒng)設(shè)計(jì)、臨床信息系統(tǒng)以及社區(qū)資源和政策，則可以促進(jìn)患者和衛(wèi)生保健團(tuán)隊(duì)之間互動(dòng)，使得患者更有參與度，也使得衛(wèi)生保健團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備更加充分也更加積極[45]。
第二部分 降糖藥物的選擇推薦流程
心血管結(jié)局研究的新證據(jù)在哪里？
在以往的共識(shí)中，降糖療效、耐受性和安全性是選擇降糖藥物的主要因素?；颊咧委熒系膬A向、血糖目標(biāo)、伴發(fā)病、多藥聯(lián)合、副作用和費(fèi)用等是其他重要的考慮因素。對(duì)于每一位患者來說，降糖藥物的選擇應(yīng)該以生活方式管理、DSMES和圖1所示的以患者為中心的治療原則為基礎(chǔ)。
圖2 描述了新一版共識(shí)中2型糖尿病患者降糖藥物的路徑。因?yàn)樾碌淖C據(jù)表明，在CVD患者中應(yīng)用特定藥物，可有降低死亡率、心力衰竭（heart failure，HF）和慢性腎臟病進(jìn)展等方面的獲益，在CVD患者，這類藥物的應(yīng)用被認(rèn)為是強(qiáng)制性的。因此我們推薦治療提供者在治療選擇的相當(dāng)早期階段即應(yīng)考慮患者有無CVD病史。其他因素也會(huì)影響降糖藥物的選擇，尤其是在以患者為中心的治療背景下。處理CVD，我們推薦及早考慮體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、治療費(fèi)用和其他可能影響治療選擇的患者因素（圖2-6）。
圖2 2型糖尿病降糖藥物：綜合路徑
心血管結(jié)局研究的新證據(jù)含義
與以往的共識(shí)報(bào)告相比，新版共識(shí)中主要的變化是基于新的證據(jù)：即具體的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑或胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑改善心血管結(jié)局，CVD或CKD患者的繼發(fā)性結(jié)局，如HF和腎臟病進(jìn)展。因此，新版路徑（圖3）的一個(gè)重要的早期步驟是評(píng)估患者是否存在ASCVD、HF或CKD，這些情況總共影響15-25%的2型糖尿病人群。雖然從大型心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcomes trials，COVTs）中也得出新的證據(jù)，支持不僅應(yīng)在CVD患者，還應(yīng)在CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用具體的藥物，且有實(shí)質(zhì)性獲益超過2-5年，但我們不應(yīng)忘記重要的一點(diǎn)：那就是每一項(xiàng)研究?jī)H包含一個(gè)單獨(dú)的試驗(yàn)（即單獨(dú)的藥品），結(jié)果存在異質(zhì)性（譯者注：即同一類屬的藥品，在不同研究中結(jié)果不相一致而有所區(qū)別，見下文）。目前尚不清楚研究設(shè)計(jì)和操作上的差異是否能導(dǎo)致這種真正的藥物類屬效應(yīng)（drug-class effect），即：所研究的藥品都屬于同一類，但研究結(jié)果不同（譯者注：比如下文《降糖藥物-SGLT2抑制劑》一節(jié)中，卡格列凈、恩格列凈都屬于SGLT2抑制劑，但在各自不同的研究中，卡格列凈報(bào)道下肢截肢和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，而恩格列凈則沒有）；也不清楚藥品成分的性質(zhì)差異是否能導(dǎo)致同一類里不同藥品之間存在真正的差異。對(duì)于某一類藥物中具體的藥品，哪里有目前最強(qiáng)的證據(jù)，我們就關(guān)注哪里。來自于美國糖尿病學(xué)會(huì)（The American Diabetes Association，ADA）的《糖尿病醫(yī)學(xué)治療標(biāo)準(zhǔn)》（Standards of Medical Care in Diabetes）將與本共識(shí)保持一致，并將根據(jù)臨床研究得到的新證據(jù)進(jìn)行更新。
共識(shí)推薦
在患有ASCVD的2型糖尿病患者中，推薦應(yīng)用有心血管獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，作為血糖管理的一部分（圖2和圖3）。
圖3 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或
慢性腎臟?。–KD）患者的
降糖藥物選擇（路徑）
CV：心血管；DPP-4i：二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1 RA：胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；SGLT2i：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；SU：磺脲類
ASCVD在不同的研究中定義也不相同，但所有的研究均納入已患CVD的個(gè)體[例如：心肌梗死（myocardial infarction，MI）、卒中、任何血運(yùn)重建過程]，同時(shí)還不同程度地包括了與臨床顯著動(dòng)脈粥樣硬化相應(yīng)的情況[例如：短暫性缺血發(fā)作、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、截肢、充血性心力衰竭紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)II-III級(jí)、任何動(dòng)脈狹窄>50%、經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)的癥狀性或無癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60mL min-1[1.73]-2的CKD患者等]。大多數(shù)研究還包括了一個(gè)“僅危險(xiǎn)因素”組，是根據(jù)年齡和通常存在的2個(gè)或更多心臟危險(xiǎn)因素作為納入標(biāo)準(zhǔn)[46]。研究的目的是評(píng)估心血管的安全性（比如：與安慰劑相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示非劣效性），但其中一些研究，雖然包含一些個(gè)體死亡的情況，但仍顯示ASCVD結(jié)局獲益（比如：在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于安慰劑）。
在GLP-1受體激動(dòng)劑中，關(guān)于利拉魯肽的研究：《利拉魯肽治療糖尿病的療效和作用：心血管結(jié)局結(jié)果的評(píng)估研究》（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results, LEADER）（n=9,340），在超過3.8年時(shí)間與安慰劑的對(duì)比中，顯示利拉魯肽ARR為1.9%，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.87（95% 可信區(qū)間 0.78，0.97；優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.01），可顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件，包括：心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中[主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）]。復(fù)合終點(diǎn)事件的每一個(gè)組分都對(duì)獲益有貢獻(xiàn)，且心血管死亡的HR為0.78（95% 可信區(qū)間 0.66，0.93；P=0.007；ARR 1.7%）。LEADER研究還顯示全因死亡HR為0.85（95% 可信區(qū)間 0.74，0.97；P=0.02；ARR 1.4%）[47]?！?型糖尿病患者應(yīng)用索馬魯肽治療：評(píng)估心血管和其他長(zhǎng)期結(jié)局研究》（Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes，SUSTAIN 6）（n=3,297），在超過2.1年時(shí)間與安慰劑的對(duì)比中，索馬魯肽ARR為2.3%，MACE的HR為0.74（95% 可信區(qū)間 0.58，0.95；優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.02），但是事件的減少似乎是由于卒中率的下降而不是心血管死亡的下降形成的[48]?！督档托难苁录陌请难芯俊罚‥xenatide Study of Cardiovascular Event Lowering，EXSCEL）在超過3.2年時(shí)間、14,752名2型糖尿病參與者中，比較了艾塞那肽緩釋劑和安慰劑，結(jié)果顯示艾塞那肽安全（非劣效），全部研究的MACE HR為0.91（95% 可信區(qū)間 0.83，1.0；P=0.06），沒有達(dá)到優(yōu)于安慰劑的閾值；ARR為0.8%[49]。艾塞那肽組全因死亡較低[ARR 1%，HR0.86（95%可信區(qū)間 0.77，0.97）]，然而在應(yīng)用分層檢驗(yàn)的過程中，其并沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利司那肽作為一種短效GLP-1受體激動(dòng)劑，在一項(xiàng)針對(duì)急性冠脈綜合征患者為期180天的研究中，未顯示出CVD獲益或危害[50]。綜上，結(jié)果表明，在CVD患者中，一些GLP-1受體激動(dòng)劑可能有心血管獲益，證據(jù)顯示利拉魯肽獲益最大，索馬魯肽獲益良好，艾塞那肽獲益不明確。目前證據(jù)表明利司那肽無心血管獲益。關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的副作用會(huì)在《全方位治療選擇：生活方式管理、藥物治療和肥胖管理》的部分進(jìn)行討論。
在SGLT2抑制劑中，《2型糖尿病患者恩格列凈、心血管結(jié)局事件研究》（Empagliflozin, Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，EMPA-REG OUTCOME）納入了7,020名2型糖尿病伴CVD患者，對(duì)恩格列凈和安慰劑進(jìn)行了比較。平均隨訪3.1年，主要復(fù)合終點(diǎn)事件為非致死性MI、非致死性卒中和心血管死亡，其ARR為1.6%，HR為0.86（95%可信區(qū)間0.74，0.99；優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.04）。心血管死亡的ARR為2.2%，HR為0.62（95%可信區(qū)間0.49，0.77；P<0.001）[51]。任何原因死亡（death from any case）的ARR為2.6%，HR為0.68（95%可信區(qū)間0.57，0.82；P<0.001）?！犊ǜ窳袃粜难茉u(píng)估研究項(xiàng)目》（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program，CANVAS 項(xiàng)目，包含2個(gè)相似的研究：CANVAS和CANVAS-Renal；n=10,142）比較了卡格列凈和安慰劑，受試者為2型糖尿病患者，其中66%有CVD病史，平均隨訪3.6年。在2個(gè)研究的聯(lián)合分析中，主要復(fù)合終點(diǎn)事件為MI、卒中和心血管死亡。在匯總分析中，與安慰劑相比，卡格列凈可降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件[26.9 vs. 31.5 參與者每患者-年（participants per patient-year）；HR為0.86（95%可信區(qū)間0.75，0.97；優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.02）]，在分項(xiàng)目研究中也得到了一致的結(jié)果。盡管在CANVAS項(xiàng)目中心血死亡有獲益趨勢(shì)，但與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[52]。在迄今被研究的SGLT2抑制劑中，CVD患者應(yīng)用SGLT2可能有心血管獲益，證據(jù)表明：恩格列凈略強(qiáng)于卡格列凈。關(guān)于SGLT2抑制劑的副作用會(huì)在《全方位治療選擇：生活方式管理、藥物治療和肥胖管理》的部分進(jìn)行討論。
雖然可以在ASCVD患者中觀察到GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的ASCVD結(jié)局獲益證據(jù)，但在非ASCVD患者中，除了血糖下降外，未觀察到其他獲益證據(jù)。事實(shí)上，在這些研究的亞組分析中，低風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并未觀察到有ASCVD獲益?？赡苁且?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)時(shí)間短以及非ASCVD患者中事件發(fā)生率低的緣故，這在多項(xiàng)研究中結(jié)果均一致?？偟膩碚f，CVOTs中，二肽激肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑已顯示其安全性，例如：主要MACE終點(diǎn)事件與安慰劑相比為非劣效性，但無心血管獲益。
2型糖尿病和臨床CVD患者心血管事件降低的證據(jù)是從受試者血糖不達(dá)標(biāo)[基線時(shí)HbA1c≥53mmol/mol（7%）]的研究中獲得的。此外，大部分（每項(xiàng)研究中約70%）受試者在基線時(shí)應(yīng)用二甲雙胍治療。因此，我們推薦：已應(yīng)用二甲雙胍治療（或因二甲雙胍禁忌證或藥物不耐受而未應(yīng)用）的臨床CVD患者，若個(gè)人血糖控制不達(dá)標(biāo)，應(yīng)在治療方案中加用有降低心血管危險(xiǎn)獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。目前還沒有證據(jù)支持在HbA1c<53mmol/mol（<7%）的患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。有限的數(shù)據(jù)表明，SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑用于背景降糖治療作用（function of background glucose-lowering therapy）時(shí)，心血管獲益差別無異質(zhì)性。因此，正如前述證據(jù)所證明的那樣，臨床CVD患者應(yīng)用背景降糖治療在臨床決策中并不適用。然而，若要在已包含胰島素、磺脲類或格列奈類藥物的治療方案中加用新的藥物時(shí)，尤其是當(dāng)患者血糖達(dá)標(biāo)或接近達(dá)標(biāo)時(shí)，背景治療藥物應(yīng)調(diào)整劑量或停藥，以避免低血糖發(fā)生。在加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑后，應(yīng)繼續(xù)全力達(dá)到血糖、血壓和血脂達(dá)標(biāo)，繼續(xù)抗血小板、抗血栓和戒煙指南[7]，因?yàn)樵谶@些藥物研究得出心血管獲益結(jié)論的過程中，上述措施也是其中的構(gòu)成部分。
共識(shí)推薦
ASCVD合并HF，或HF需特殊關(guān)注時(shí)，推薦應(yīng)用SGLT2抑制劑（圖2和圖3）。
2型糖尿病患者HF風(fēng)險(xiǎn)增加[53]。在評(píng)估SGLT2抑制劑的EMPA-REG OUTCOME和CANVAS CVOT研究中，納入研究的ASCVD患者中>85%在基線時(shí)沒有癥狀性HF。然而，在這兩項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可顯著降低因HF住院率。EMPA-REG OUTCOME評(píng)估了恩格列凈[54]，ARR為1.4%，HR為0.65（95%可信區(qū)間0.50，0.85），CANAVS項(xiàng)目評(píng)估了卡格列凈，HR為0.67（95%可信區(qū)間0.52，0.87），與安慰劑相比，因HF住院率為5.5 vs. 8.7事件每1,000患者-年[55]。由于HF既沒有在基線時(shí)很好的被特征化，也沒有像在專門用于評(píng)估HF結(jié)局的研究中那樣進(jìn)行仔細(xì)的判定，而且由于HF是研究的次要終點(diǎn)，因此需要進(jìn)一步的研究來最終解決這個(gè)問題。即便如此，兩個(gè)研究的人群因心衰住院率的顯著下降和兩個(gè)獨(dú)立研究項(xiàng)目的一致性，都向我們提示：臨床HF應(yīng)用SGLT2抑制劑治療可能提供實(shí)質(zhì)性獲益，并且有ASCVD和HF的2型糖尿病患者應(yīng)特別考慮應(yīng)用SGLT2抑制劑治療。
在評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑的三項(xiàng)研究中，即LEADER、SUSTAIN 6和EXSCEL，因HF住院率無統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)，HR分別為：0.86（95%可信區(qū)間0.71，1.06），1.11（95%可信區(qū)間0.77，1.61）和0.94（95%可信區(qū)間0.78，1.13）[47-49]。兩項(xiàng)在射血分?jǐn)?shù)降低患者中應(yīng)用利拉魯肽的短期研究表明，在此種情況下利拉魯肽無獲益[56,57]。
在最近對(duì)DPP-4抑制劑的心血管安全結(jié)局的研究中，《沙格列汀血管結(jié)局評(píng)估研究：糖尿病-心肌梗死溶栓患者53》（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction 53，SAVOR-TIMI 53）提示：沙格列汀顯著增加HF風(fēng)險(xiǎn)，與安慰劑相比，因HF住院率3.5% vs. 2.8%（HR 1.27，95%可信區(qū)間1.07，1.51；P=0.007）[58]。在隨后的《阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療的心血管結(jié)局對(duì)比研究》（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care，EXAMINE）中，因HF住院率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（3.9% vs. 安慰劑為3.3%）[59]，并且在《西格列汀心血管結(jié)局研究》（Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin，TECOS）中，西格列汀組和安慰劑組的因HF住院率均為3.1%[60]。
共識(shí)推薦
對(duì)于2型糖尿病和CKD患者，無論有無CVD，考慮應(yīng)用可減少CKD進(jìn)展的SGLT2抑制劑，或者，當(dāng)有藥物禁忌或不作為首選時(shí)，則考慮應(yīng)用可減少CKD進(jìn)展的GLP-1受體激動(dòng)劑（圖2和圖3）。
2型糖尿病和腎臟疾病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER和SUSTAIN 6等研究納入了大量eGFR在30-60 mL min-1[1.73m]-2的患者。研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是：即使對(duì)于CKD3期（eGFR在30-60 mL min-1[1.73m]-2）的患者，仍可降低主要ASCVD結(jié)局。對(duì)于SGLT2抑制劑，其降糖效果隨著eGFR的下降而降低。
COVTs研究中除了主要心血管終點(diǎn)外，盡管腎臟終點(diǎn)為次要終點(diǎn)，但大多數(shù)SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑有腎臟終點(diǎn)獲益。在多項(xiàng)研究中，SGLT2抑制劑的腎臟結(jié)局獲益是最明顯且一致的。EMPA-REG OUTCOME（恩格列凈）顯示：對(duì)于新發(fā)或惡化腎臟病的綜合結(jié)局[進(jìn)展為：尿白蛋白/肌酐比值>33.9mg/mol（>300mg/g）、血清肌酐倍增和ESRD，或ESRD死亡]，ARR為6.1%，HR為0.61（95%可信區(qū)間0.53，0.70）。最為普遍的結(jié)局組分為持續(xù)蛋白尿的進(jìn)展，但與安慰劑相比，其他組分均顯著降低[61]。CANVAS（卡格列凈）顯示：對(duì)于逆轉(zhuǎn)蛋白尿，HR為1.7（95%可信區(qū)間1.51，1.91），并降低eGFR、ESRD或腎臟病死亡等綜合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)40%（5.5 vs. 9.0 受試者每1,000患者-年；HR為0.60 95%可信區(qū)間0.47，0.77）[52]。目前正在高危腎臟人群（high-risk renal population）中開展關(guān)于主要腎臟終點(diǎn)的其他研究。在《糖尿病腎病患者應(yīng)用卡格列凈對(duì)腎臟和心血管結(jié)局作用的評(píng)估》（The Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy，CREDENCE）中，經(jīng)中期分析，因?yàn)橐堰_(dá)到主要療效終點(diǎn)，而中止了CKD蛋白尿患者應(yīng)用卡格列凈的研究[62]。
在LEADER和SUSTAIN 6中，對(duì)于新發(fā)和惡化腎臟病，利拉魯肽ARR為1.5%，HR為0.78（95%可信區(qū)間0.67，0.92）[63]，索馬魯肽ARR為12.3%，HR為0.64（95%可信區(qū)間0.46，0.88）[48]。蛋白尿進(jìn)展是復(fù)合腎臟終點(diǎn)最常見的組分，而其他組分（血清肌酐倍增、ESRD或腎臟病死亡）對(duì)獲益無實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)。在DPP-4抑制劑CVOTs中，從腎臟的角度來看，DPP-4抑制劑是安全的，因其可使蛋白尿適度減少[64]。
第三部分 全方位管理
生活方式管理、藥物治療和肥胖管理
本節(jié)內(nèi)容總結(jié)了2型糖尿病患者的生活方式、藥物治療和肥胖管理治療，這些治療可以降低血糖或改善其他結(jié)局。本文其他章節(jié)對(duì)這些問題進(jìn)行了更全面的討論[3,21,65]。有關(guān)減重藥物和代謝手術(shù)的詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱《生活方式干預(yù)之外：肥胖管理》一節(jié)。表2總結(jié)了每一類治療中具體項(xiàng)目的基本信息。
生活方式干預(yù)，包括MNT和體力活動(dòng)，在2型糖尿病血糖控制中是有效和安全的。有鑒于此，從2型糖尿病診斷之際以及對(duì)于需要降糖藥物或代謝手術(shù)治療的患者，都推薦生活方式干預(yù)作為一線治療方案。生活方式管理應(yīng)作為每次隨訪中的一部分，要持續(xù)與患者進(jìn)行討論。
生活方式管理
共識(shí)推薦
應(yīng)向每一位患者提供個(gè)體化的MNT方案。
醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療（MNT）
MNT包括教育和支持，以幫助患者采取健康的飲食模式。MNT的目標(biāo)是既能管理血糖和心血管危險(xiǎn)因素，以減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，又能保持患者從進(jìn)食中獲得愉悅[21]。MNT包括兩個(gè)基本方面：飲食治療和能量限制。兩方面策略均可改善血糖。
飲食治療和飲食模式。碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的攝入量，因患者而異，并沒有一個(gè)放之四海而皆準(zhǔn)的比例。相反，許多好的選擇和專業(yè)的指南通常推薦飲食模式個(gè)體化，他們強(qiáng)調(diào)對(duì)健康有益的食物，盡量減少對(duì)健康有害的食物，并且能夠兼顧患者的喜好和代謝需要，目標(biāo)是建立可行、可持續(xù)的健康飲食習(xí)慣。三項(xiàng)關(guān)于地中海飲食的研究發(fā)現(xiàn)，其可以中度減重并改善血糖控制[66-68]。其中一項(xiàng)研究將新發(fā)糖尿病患者分入低碳水化合物地中海飲食模式組和低脂飲食組，與后者相比，低碳水化合物組患者4年內(nèi)需要降糖藥物治療的可能性降低37%（HR 0.63 95%可信區(qū)間0.51，0.86）。一項(xiàng)納入多個(gè)關(guān)于2型糖尿病患者RCT研究的meta-分析顯示：與對(duì)照飲食相比，地中海飲食模式可更大降低HbA1c[平均差-3.3mmol/mol，95%可信區(qū)間 -5.1，-1.5mmol/mol（-0.30%，95%可信區(qū)間-0.46%，-0.14%）] [69]。低碳水化合物、低升糖指數(shù)、高蛋白飲食以及阻止高血壓的飲食療法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）都能改善血糖控制，但地中海飲食模式的作用似乎是最大的[70-72]。低碳水化合物飲食（<26%總能量）可在3和6個(gè)月時(shí)大幅降低HbA1c水平[3個(gè)月時(shí)：-5.2mmol/mol，95%可信區(qū)間-7.8，-2.5mmol/mol（-0.47%，95%可信區(qū)間-0.71%，-0.23%）；6個(gè)月時(shí)：-4.0mmol/mol，95%可信區(qū)間-6.8，-1.0mmol/mol（-0.36%，95%可信區(qū)間-0.62%，-0.09%）]，在12和24個(gè)月時(shí)，影響逐漸減少，沒有觀察到適度限制碳水化合物（26%-45%）的獲益[73]。與非素食相比，素食飲食模式可以降低HbA1c，但不能降低空腹血糖[74]。最近在一些關(guān)于2型糖尿病患者不同飲食模式的研究中，體重下降因素也通?；祀s于其中，因此尚不能明確得出飲食質(zhì)量能明顯改善血糖控制的結(jié)論。
共識(shí)推薦
應(yīng)告知每一位超重和肥胖的糖尿病患者，減重的健康獲益，鼓勵(lì)他們參加強(qiáng)化生活方式管理項(xiàng)目，其中可能包括食物替代。
非手術(shù)能量限制減重（Nonsurgical Energy Restriction for Weight Loss）。若患者希望緩解2型糖尿病，尤其對(duì)于那些診斷不超過6年的患者，循證體重管理項(xiàng)目通常是成功的。最有效的非手術(shù)減重策略包括食物替代和強(qiáng)化、持續(xù)咨詢（例如：在6-12個(gè)月時(shí)間內(nèi)總共進(jìn)行12-26次個(gè)人咨詢）。在成人2型糖尿病患者中，可以應(yīng)用飲食替代[即應(yīng)用825-853千卡/天（3,450-3,570千焦/天）能量配方的飲食持續(xù)3-5個(gè)月]隨后重新引入食物和密切咨詢，結(jié)果顯示在1年時(shí)，與最好的普通方法相比，經(jīng)安慰劑校正（placebo-adjusted），體重下降9Kg，糖尿病緩解率明顯升高[46% vs. 4%；優(yōu)勢(shì)比（OR）19.7（95%可信區(qū)間7.8，49.8）] [75]。在強(qiáng)化行為干預(yù)方面，糖尿病健康行動(dòng)（Action for Health in Diabetes，Look AHEAD）研究[76]隨機(jī)納入5,145名超重或肥胖的2型糖尿病患者參加生活方式強(qiáng)化項(xiàng)目，該項(xiàng)目旨在促進(jìn)能量限制，應(yīng)用代餐法來誘導(dǎo)和維持減重效果，同時(shí)增加體力活動(dòng)，而對(duì)照組則應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病教育和支持方式。9.6年后，干預(yù)組減重更多（1年時(shí)8.6% vs. 0.7%；研究結(jié)束時(shí)6.0% vs. 3.5%，P均<0.05）。不但減少了降糖藥物的應(yīng)用，而且干預(yù)組HbA1c仍然有所下降；雖然沒有降低心血管事件發(fā)生率，但有許多其他獲益。在一項(xiàng)為期12個(gè)月的研究中，有563名成人2型糖尿病患者被隨機(jī)分到了慧儷輕體（Weight Watchers，美國一家健康減重機(jī)構(gòu)）組，與標(biāo)準(zhǔn)治療（standard care）組相比，他們的凈體重下降了2.1%（-4.0% vs. -1.9%；P<0.001），HbA1c凈絕對(duì)改善5.3mmol/mol[（-3.5 vs. +1.8mmol/mol；P=0.020）；0.48%（-0.32% vs. +0.16%）]，而應(yīng)用降糖藥物組HbA1c下降更多（-26% vs. +12%；P<0.001）[77]。類似的項(xiàng)目顯示在12-18個(gè)月中可凈減重3Kg[78-80]。
體力活動(dòng)
共識(shí)推薦
增加體力活動(dòng)可以改善血糖控制，應(yīng)鼓勵(lì)每一位2型糖尿病患者進(jìn)行體力活動(dòng)。
有氧運(yùn)動(dòng)、阻抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或二者結(jié)合都可有效降低HbA1c水平約6.6mmol/mol（0.6%）[81-84]。在這些運(yùn)動(dòng)中，有證據(jù)表明：有氧運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)與阻抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合可能比單純阻抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練更有效[85]，但目前仍有爭(zhēng)議。當(dāng)考慮運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)，應(yīng)對(duì)CVD、未控制的視網(wǎng)膜病變或腎臟病以及嚴(yán)重神經(jīng)病變的患者做特殊考慮。廣泛的體力活動(dòng)，包括休閑活動(dòng)（例如：散步、游泳、園藝、慢跑、太極拳、瑜伽等）可顯著降低HbA1c水平[86-90]。一般而言，運(yùn)動(dòng)監(jiān)督和激勵(lì)策略，如使用計(jì)步器，與僅提供建議相比，可以改善運(yùn)動(dòng)對(duì)HbA1c的影響[84,91]。與單純飲食干預(yù)或體力活動(dòng)相比，通過改變飲食來減重結(jié)合體育鍛煉，可以改善高血糖和減低心血管危險(xiǎn)因素[92]。
降糖藥物
二甲雙胍
二甲雙胍作為口服藥，通過多種機(jī)制降低血糖。有速釋型，通常每天2次口服，也有緩釋型，每天1次或2次口服。無論是哪一種劑型，都同樣有效，在副作用方面，差異沒有一致性[93]。速釋型二甲雙胍起始以500mg每日1次或2次隨餐服用，在可耐受的范圍內(nèi)，應(yīng)增加至1000mg每日2次的目標(biāo)劑量。雖然2000mg以上的日劑量通常不會(huì)有額外的效果且耐受性較差，但二甲雙胍日最大劑量在美國為2,550mg，在歐盟為3,000mg[94]。胃腸道癥狀最為常見且為劑量依賴性，可能隨時(shí)間延長(zhǎng)或劑量減少而改善。eGFR<30mL min-1[1.73m]-2的患者不應(yīng)使用二甲雙胍，eGFR<45mL min-1[1.73m]-2的患者二甲雙胍應(yīng)減量[95-97]。當(dāng)存在eGFR可能降低的情況時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用二甲雙胍。二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)在于療效好、費(fèi)用低、單藥治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、潛在的減重療效。一些研究表明二甲雙胍具有預(yù)防CVD的獲益[98]，但近期一項(xiàng)meta-分析的結(jié)果并不支持此發(fā)現(xiàn)[99]。然而，同磺脲類藥物相比，二甲雙胍可能降低心血管死亡率[100]。乳酸酸中毒罕見，通常發(fā)生在嚴(yán)重的疾病或急性腎損傷的情況下。因此，在嚴(yán)重疾病、嘔吐或脫水等情況下，應(yīng)避免應(yīng)用二甲雙胍。二甲雙胍可降低血清維生素B12水平，因此，若維生素B12缺乏，一般建議定期監(jiān)測(cè)和補(bǔ)充，特別是貧血或神經(jīng)病變的患者[101]。因?yàn)槎纂p胍降低HbA1c療效好，具有良好的安全性和低花費(fèi)，其仍是治療2型糖尿病的一線藥物。
SGLT2抑制劑
SGLT2抑制劑，作為一種口服降糖藥物，通過增加尿液中葡萄糖排泄來降低血糖[102]。這類藥物的降糖效果取決于腎功能。SGLT2抑制劑的起始和維持受eGFR的限制，需要間斷監(jiān)測(cè)腎功能（目前的應(yīng)用推薦，請(qǐng)參閱歐盟藥品管理局和美國食品和藥品監(jiān)督管理局的處方信息）。這類藥物在腎功能正常的情況下有很好的降糖療效[51,52,103]。所有的SGLT2抑制劑都與體重和血壓的下降相關(guān)。單用本類藥物或與二甲雙胍聯(lián)用不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。恩格列凈和卡格列凈對(duì)ASCVD患者或ASCVD高?；颊呔哂行呐K和腎臟獲益。盡管目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未批準(zhǔn)SGLT2抑制劑應(yīng)用于eGFR<45mL min-1[1.73m]-2的患者，但當(dāng)eGFR低至30mL min-1[1.73m]-2時(shí)仍能表現(xiàn)出心臟和腎臟獲益（見《降糖藥物的選擇推薦流程：心血管結(jié)局研究的新證據(jù)在哪里？》一節(jié)）[51,52,61]。SGLT2抑制劑可增加霉菌性生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)（女性多為陰道炎，男性多為陰莖頭炎）[51,52,104,105]。在應(yīng)用SGLT2抑制劑引起酮癥酸中毒方面，盡管在大型研究中尚未證實(shí)其發(fā)病率升高[102,106]，但關(guān)于該問題的病例報(bào)道正持續(xù)引發(fā)人們的關(guān)注。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用SGLT2抑制劑，并對(duì)胰島素缺乏的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕颊呓逃GLT2抑制劑與急性腎損傷、脫水和體位性低血壓風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)；當(dāng)SGLT2抑制劑與利尿劑和/或ACE抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)用時(shí)，需謹(jǐn)慎用藥?？ǜ窳袃襞c下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[3.1年后，卡格列凈 vs. 安慰劑：6.3 vs. 3.4 每1,000患者-年；HR 1.97（95%可信區(qū)間1.41，2.75）] [52]。同樣，卡格列凈也有骨折風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道[卡格列凈 vs. 安慰劑：15.4 vs. 11.9 每1,000患者-年；HR 1.26（95%可信區(qū)間1.04，1.52）] [52]。目前還不確定截肢和骨折是否屬于類屬效應(yīng)。
GLP-1受體激動(dòng)劑
GLP-1受體激動(dòng)劑目前是經(jīng)皮下注射給藥。這類藥物以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌、增加飽腹感、促進(jìn)減重[107,108]。GLP-1受體激動(dòng)劑間結(jié)構(gòu)的差異影響藥物的作用持續(xù)時(shí)間，其劑型和劑量可能影響降糖和減重效果、副作用和心血管效應(yīng)[109]。度拉糖肽、艾塞那肽緩釋劑和索馬魯肽每周給藥1次[108,109]。利拉魯肽和利司那肽每日給藥1次，艾塞那肽每日2次。GLP-1受體激動(dòng)劑降糖療效好，但每種藥物降糖療效存在差異[110,111]。有證據(jù)表明：索馬魯肽每周1次療效最好，其次是度拉糖肽和利拉魯肽，再其次是艾塞那肽緩釋劑每周1次，然后是艾塞那肽和利司那肽每天2次[110,112-116]。每天2次注射的短效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和利司那肽對(duì)餐后血糖的影響更大（至少對(duì)注射藥物的那一餐的餐后血糖影響更大）。所有的GLP-1受體激動(dòng)劑都可減重[110]；經(jīng)過約30周治療，減重范圍從1.5kg到6.0kg不等[110,117]。有證據(jù)表明：利拉魯肽和索馬魯肽可以改善心血管疾病的預(yù)后[47,48]（見《降糖藥物的選擇推薦流程：心血管結(jié)局研究的新證據(jù)在哪里？》一節(jié)）。GLP-1受體激動(dòng)劑最常見的副作用是惡心、嘔吐和腹瀉，這些癥狀可隨時(shí)間推移而減輕。GLP-1受體激動(dòng)劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小，但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[118]。GLP-1受體激動(dòng)劑似乎并不顯著增加胰腺炎、胰腺癌或者骨病的風(fēng)險(xiǎn)，這與早期所獲得的信息截然相反[119]，但它們與膽囊事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[120]。在SUSTAIN 6中，索馬魯肽與視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥增加相關(guān)（HR 1.76，95%可信區(qū)間1.11，2.78），主要是由于那些基線視網(wǎng)膜病變患者的血糖控制迅速得到了改善[48]。雖然這一觀察結(jié)果目前仍無法解釋，但這也是公認(rèn)的在應(yīng)用胰島素強(qiáng)化血糖控制時(shí)也能觀察到的效應(yīng)。
DPP-4抑制劑
DPP-4抑制劑作為口服降糖藥物，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素分泌和減少胰高血糖素分泌。它們的降糖作用中等[121,122]。DPP-4抑制劑耐受性良好，對(duì)體重影響為中性，單藥治療時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低[123]。然而，當(dāng)加用磺脲類藥物時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)比單用磺脲類藥物增加50%[124]。在DPP-4抑制劑的推薦劑量確定后，應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量；但對(duì)于利格列汀因其甚少經(jīng)腎臟排泄，故無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。應(yīng)用DPP-4抑制劑時(shí)，發(fā)生胰腺炎雖罕見，但其發(fā)病率有增加[125]，且肌肉骨骼副作用也已有報(bào)告[126]。COVTs雖然顯示了3種DPP-4抑制劑具有心血管安全性，但是沒有心血管獲益（沙格列汀、阿格列汀和西格列?。?，同時(shí)沙格列汀和阿格列汀在HF方面表現(xiàn)失衡[127,128] （見《降糖藥物的選擇推薦流程：心血管結(jié)局研究的新證據(jù)在哪里？》一節(jié)）。
噻唑烷二酮類
噻唑烷二酮類（TZD）（吡格列酮和羅格列酮）是一種提高胰島素敏感性的口服降糖藥物，降糖療效好[129-131]。TZD增加HDL-膽固醇[132,133]，且吡格列酮可降低心血管終點(diǎn)[132,134-138]和脂肪性肝炎[139]，但目前沒有確鑿的獲益證據(jù)。在血糖持久性方面，TZD在降糖藥物中有最好的證據(jù)[140]。然而，這些顯著的獲益必須要與安全關(guān)切權(quán)衡利弊，涉及體液潴留和充血性心力衰竭[136,140,141]、體重增加[132,136,140-142]、骨折[143,144]和可能的膀胱癌[145]。小劑量治療（例如吡格列酮15-30mg）可減輕體重增加和水腫，但關(guān)于小劑量TZD治療更加廣泛的獲益或危害尚未得到評(píng)估。
磺脲類
磺脲類藥物是通過刺激胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖的口服藥物。它們價(jià)格低廉、用途廣泛，降糖療效好[146]。在《英國前瞻性糖尿病研究》（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）[147]和《糖尿病和血管病行動(dòng)：百普樂和達(dá)美康緩釋片對(duì)照研究》（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE）[148]中，磺脲類藥物作為降糖方案的一部分，在兩大研究中都顯示出微血管并發(fā)癥減少?；请孱愃幬锱c體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而下調(diào)劑量滴定以減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致HbA1c升高[146,149,150]。眾所周知，磺脲類藥物對(duì)降低血糖缺乏持久的作用[144,151]。在大型隊(duì)列研究中，磺脲類藥物引起的體重增加相對(duì)溫和，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率低于胰島素[152]?；请孱愃幬镏g的重要差異影響其安全性和有效性。與其他磺脲類藥物相比，格列本脲（glibenclamide，在美國和加拿大被稱為優(yōu)降糖即glyburide）具有更高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[153]，格列吡嗪、格列美脲和格列齊特可能具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[152,154]。盡管近期的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，與其他積極治療相比，磺脲類藥物的全因死亡率沒有增加，但在一些觀察性研究中，其不良心血管結(jié)局仍然引起了人們的關(guān)注[152]。由于新一代磺脲類藥物具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用不高、療效和安全性良好，因此，磺脲類藥物仍然是降糖藥物中的合理選擇，尤其當(dāng)費(fèi)用是一個(gè)重要的考慮因素時(shí)?；颊呓逃蛻?yīng)用小劑量或劑量可調(diào)整的新一代磺脲類藥物可能減輕低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在這一方面，對(duì)于低血糖高危人群，例如老年患者和CKD患者，應(yīng)特別注意。
胰島素
胰島素的種類不同，作用時(shí)間也不同。人胰島素[NPH、普通（R）以及R與NPH預(yù)混]是重組DNA衍生的人類胰島素，而胰島素類似物是經(jīng)過設(shè)計(jì)改造，以改變其作用的起效或持續(xù)時(shí)間。胰島素相對(duì)于其他降糖藥物的主要優(yōu)勢(shì)在于，胰島素在很大范圍內(nèi)以劑量依賴的方式降低血糖，除低血糖限制外，治療過程中幾乎可以達(dá)到任何血糖目標(biāo)。較早期的胰島素制劑也顯示出微血管并發(fā)癥減少，以及經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪，全因死亡率和糖尿病相關(guān)死亡均下降[147,155]。除低血糖外，胰島素的缺點(diǎn)還包括體重增加、需要注射、為獲得最佳療效需頻繁滴定和血糖監(jiān)測(cè)[156]。
胰島素的有效性高度依賴于其恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用；患者的選擇和培訓(xùn)；根據(jù)飲食、活動(dòng)或體重的變化調(diào)整劑量；血糖滴定到可接受的安全目標(biāo)。中效和長(zhǎng)效胰島素起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間和低血糖風(fēng)險(xiǎn)都不相同。然而，與胰島素種類上的差異相比，胰島素給藥方式上的差異，包括劑量、注射時(shí)間和血糖目標(biāo)，在發(fā)生副作用方面的影響更大。
基礎(chǔ)胰島素
基礎(chǔ)胰島素是指作用時(shí)間較長(zhǎng)的胰島素，用于滿足人體基礎(chǔ)代謝的胰島素需求（調(diào)節(jié)肝葡萄糖輸出），而餐前大劑量或餐時(shí)胰島素則與前者不同，旨在降低餐后血糖?；A(chǔ)胰島素是2型糖尿病患者首選的起始胰島素制劑?；A(chǔ)胰島素的選擇包括每日1次或2次注射的中效胰島素NPH或地特胰島素，以及每日1次注射的甘精胰島素（U100或U300）或德谷胰島素（U100或U200）。與NPH相比，長(zhǎng)效胰島素類似物[德谷胰島素（U100或U200）、甘精胰島素（U100和U300）、地特胰島素]低血糖的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低，但費(fèi)用增加[157-160]。然而，在真實(shí)世界，設(shè)定患者接受常規(guī)治療目標(biāo)，與起始地特胰島素或甘精胰島素U100相比，起始NPH治療并不增加低血糖相關(guān)性急診就診或住院[161]。在比較人胰島素和胰島素類似物時(shí)，成本差異可能很大，而低血糖風(fēng)險(xiǎn)差異不大，降糖療效差異最小。
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療（續(xù)1）
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療（續(xù)2）
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療（續(xù)3）
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療（續(xù)4）
表2 美國或歐洲降糖治療及特點(diǎn)：
以指導(dǎo)非妊娠成人2型糖尿病患者的個(gè)體化治療（續(xù)5）
在長(zhǎng)期2型糖尿病CVD高?；颊咧袘?yīng)用強(qiáng)化血糖控制，與甘精胰島素U100相比，德谷胰島素具有較低的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)；超過2年的絕對(duì)發(fā)生率差異為1.7%（率比0.60；優(yōu)效性檢驗(yàn)P<0.001；OR 0.73；優(yōu)效性檢驗(yàn)P<0.01）[162]。甘精胰島素的生物相似制劑（biosimilar formulation）現(xiàn)已面世，具有相似的療效和較低的成本[163]。沒有證據(jù)表明胰島素能降低CVD風(fēng)險(xiǎn)[156]，但數(shù)據(jù)提示甘精胰島素U100和德谷胰島素不會(huì)增加MACE風(fēng)險(xiǎn)[162,164]。
德谷胰島素（U200）和甘精胰島素（U300）的濃縮制劑現(xiàn)已面世，均可用于減少注射液體積，為應(yīng)用大劑量注射的患者提供便利。甘精胰島素U300與甘精胰島素U100相比，具有較低的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但若要達(dá)到同等療效，則甘精胰島素劑量需增加10-14%[165-167]。
并非所有患者的血糖都能通過基礎(chǔ)胰島素得到充分的控制。尤其是治療前HbA1c水平較高、BMI較大、病程較長(zhǎng)、口服降糖藥物較多的患者，他們更有可能需要強(qiáng)化治療[168]。
其他胰島素制劑
短效和速效胰島素用于接受基礎(chǔ)胰島素治療而血糖不達(dá)標(biāo)的患者，通常在餐時(shí)給藥以強(qiáng)化治療。選擇包括：普通人胰島素、各種類似物（門冬、賴谷和賴脯胰島素）、超短效（起效更快的門冬胰島素、賴脯胰島素U200）、生物相似制劑（賴脯）以及給藥途徑不同的胰島素（吸入制劑）。與普通胰島素相比，速效胰島素類似物具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但成本較高。多種預(yù)混的人胰島素和胰島素類似物雖然要比單純應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素有更高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但仍在一些地區(qū)廣泛應(yīng)用（表2和圖7）。
其他降糖藥物
其他口服降糖藥物（例如：氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、考來維侖、速釋溴麥角環(huán)肽、普蘭林肽等）在美國不常用，而在歐洲則尚未獲批。近年來，還沒有關(guān)于這些藥物的新的重大科學(xué)信息出現(xiàn)。它們的基本特性已在表2中列出。
生活方式干預(yù)之外：肥胖管理
減重藥物
一些臨床實(shí)踐指南推薦：減重藥物可作為一種選擇，以強(qiáng)化肥胖患者生活方式管理，尤其是對(duì)于糖尿病肥胖患者[169-171]，除此之外，其他患者則不推薦[172]。已有報(bào)告，美國或歐洲批準(zhǔn)的幾種減重藥物或復(fù)合制劑可以改善糖尿病患者的血糖控制[173,174]。降糖藥物利拉魯肽，其大劑量規(guī)格（3mg）也被批準(zhǔn)用于治療肥胖[175]。費(fèi)用、副作用和中等的療效限制了藥物治療在長(zhǎng)期體重管理中的作用。
圖4 傾向于減少體重增加或
促進(jìn)減重的降糖藥物選擇（路徑）
GLP-1 RA：胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；T2DM，2型糖尿病；SGLT2i：鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；SU：磺脲類
代謝手術(shù)
共識(shí)推薦
成人2型糖尿病患者若通過合理的非手術(shù)方法仍未達(dá)到持久減重和伴發(fā)病改善，且伴下列情況時(shí)推薦代謝手術(shù)：1）BMI≥40.0 kg/m2（亞裔BMI≥37.5 kg/m2）或2）BMI 35.0-39.9 kg/m2（亞裔BMI 32.5-37.4 kg/m2）。
代謝手術(shù)在改善血糖控制方面非常有效[176-178]，并且經(jīng)常能獲得糖尿病緩解[179-182]。這種療效至少可以維持5年[177,182]。代謝手術(shù)的益處還在于能夠減少糖尿病用藥數(shù)量同時(shí)血糖達(dá)標(biāo)[178,179]。
一些臨床實(shí)踐指南和立場(chǎng)聲明推薦考慮代謝手術(shù)作為成人2型糖尿病治療的一種選擇，即當(dāng)2型糖尿病患者通過合理的非手術(shù)方法仍未達(dá)到持久減重和伴發(fā)病改善時(shí)，且：1）BMI≥40.0 kg/m2（亞裔BMI≥37.5 kg/m2）或2）BMI 35.0-39.9 kg/m2（亞裔BMI 32.5-37.4 kg/m2）[65,183]。而對(duì)于BMI在30.0-34.9kg/m2（亞裔BMI 27.5-32.4kg/m2）通過合理的非手術(shù)方法仍未達(dá)到持久減重和伴發(fā)病改善的患者，因?yàn)榛€BMI并不能預(yù)測(cè)手術(shù)在血糖或不良結(jié)局（hard outcome，或譯作硬終點(diǎn)）方面能否獲益，且血糖控制的改善是通過體重-非依賴的機(jī)制在早期實(shí)現(xiàn)的[183]，所以對(duì)這些患者來說，代謝手術(shù)可能會(huì)被考慮。
肥胖手術(shù)（bariatric surgery）的副作用可因手術(shù)過程而異，包括：手術(shù)并發(fā)癥（例如：吻合口或吻合線瘺、消化道出血、腸梗阻、再次手術(shù)等），后期代謝并發(fā)癥（例如：蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、礦物質(zhì)缺乏、維生素缺乏、貧血、低血糖等），以及胃食管反流[184,185]。接受代謝手術(shù)的患者可能有物質(zhì)濫用風(fēng)險(xiǎn)，包括藥物、酒精濫用以及吸煙[186]。接受代謝手術(shù)的糖尿病患者抑郁癥和其他主要精神疾病的發(fā)病率有所增加[187]。上述因素應(yīng)在術(shù)前和隨訪時(shí)進(jìn)行評(píng)估。代謝手術(shù)有賴于經(jīng)驗(yàn)豐富的糖尿病管理和胃腸道手術(shù)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，應(yīng)選擇在體量大的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。術(shù)后必須給予患者長(zhǎng)期生活方式支持以及常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的微量元素和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[188,189]。
綜合起來：實(shí)施策略
對(duì)于越來越多的患者，應(yīng)視其情況不同，如：特定伴發(fā)?。ɡ纾篈SCVD、HF、CKD、肥胖等）、安全性問題（例如：低血糖風(fēng)險(xiǎn)）或衛(wèi)生保健環(huán)境（例如：藥物花費(fèi)），在選擇降糖藥物時(shí)制定具體的路徑；圖2-圖6考慮了這些情況。對(duì)于那些HbA1c不達(dá)標(biāo)的患者，重新強(qiáng)調(diào)生活方式措施、評(píng)估依從性以及安排及時(shí)隨訪（例如：3-6個(gè)月內(nèi)）是非常重要的（圖1）。
起始單藥治療
共識(shí)推薦
二甲雙胍是大多數(shù)2型糖尿病患者首選的起始降糖藥物。
二甲雙胍仍然是2型糖尿病患者首選的降糖藥物，對(duì)于新診斷的患者，應(yīng)加入其生活方式措施。本推薦是基于二甲雙胍的有效性、安全性、耐受性、費(fèi)用低以及豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)做出的。UKPDS的子研究結(jié)果提示：與胰島素或磺脲類藥物相比，應(yīng)用二甲雙胍作為起始治療，可有低血糖減少和體重增加減少等糖尿病相關(guān)臨床結(jié)局獲益[98]。
降糖藥物初始聯(lián)合與逐步增加治療的比較
共識(shí)推薦
與初始聯(lián)合治療相比，首選逐步增加降糖藥物的方案。
對(duì)于大多數(shù)患者而言，2型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，是胰島素分泌能力穩(wěn)定下降的結(jié)果。β-細(xì)胞的功能逐漸喪失，所帶來的影響就是通過單藥治療使血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間僅能維持?jǐn)?shù)年。臨床研究支持逐步增加藥物（例如：在二甲雙胍單藥治療方案中加用其他藥物以維持HbA1c達(dá)標(biāo)）[3]。雖然一些學(xué)者支持初始聯(lián)合治療，原因是HbA1c的初始下降優(yōu)于單用二甲雙胍治療[190,191]；但是幾乎沒有證據(jù)表明，在維持血糖控制或減緩并發(fā)癥方面，這種方法優(yōu)于順序增加藥物的療法。然而，由于大多數(shù)口服降糖藥的絕對(duì)有效性很少能達(dá)到HbA1c降幅>11mmol/mol（1%），所以HbA1c水平高于目標(biāo)值17mmol/mol（1.5%）的患者可以考慮初始聯(lián)合治療。當(dāng)應(yīng)用聯(lián)合治療時(shí)，固定劑量制劑（fixed-dose formulation）可以提高藥物依從性[192]，并可能幫助更快地實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)[100]。聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，其缺點(diǎn)在于：患者暴露于多種藥物和潛在的副作用、費(fèi)用增加、固定劑量制劑劑量調(diào)整的靈活性較低。
二甲雙胍基礎(chǔ)上降糖藥物的選擇
共識(shí)推薦
應(yīng)根據(jù)患者治療上的傾向和臨床特征，在二甲雙胍基礎(chǔ)上選擇增加藥物。重要的臨床特征為包括已患ASCVD及其他伴發(fā)病，如：HF或CKD；具體藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是低血糖和體重增加，以及藥物的安全性、耐受性和費(fèi)用（圖2-6）。
正如《降糖藥物》一節(jié)詳細(xì)介紹的那樣，可與二甲雙胍聯(lián)用的藥物在作用、療效和副作用等方面都有各自的特點(diǎn)[100,193]。早期引入基礎(chǔ)胰島素治療是明確的，尤其是當(dāng)HbA1c水平非常高[>97mmol/mol（>11%）]、高血糖癥狀或有分解代謝的證據(jù)（例如：體重下降）時(shí)。高血糖的一系列癥狀可能出現(xiàn)在2型糖尿病中，但這提示胰島素缺乏，并且（在診斷上）增加了自身免疫性（1型）或胰源性糖尿病的可能性，其中胰島素是首選的治療方法。然而胰島素治療只是常規(guī)策略；SGLT2抑制劑[194]和GLP-1受體激動(dòng)劑[195]已在HbA1c水平超過75mmol/mol（9%）的患者中顯示出了療效，并且具有減重和降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的額外獲益。
臨床研究支持在HbA1c>53mmol/mol（7%）且患有CVD的2型糖尿病患者中應(yīng)用前已述及的有獲益證據(jù)的幾種SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑，作為追加治療（add-on）[48,51,52]。然而，由于這些研究中僅有15-20%的2型糖尿病患者存在上述特征，因此對(duì)于大多數(shù)患者而言，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用第二種藥物時(shí)需要考慮其他臨床特征（圖2-6）[149,196-204]。
磺脲類藥物和胰島素與低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此對(duì)于關(guān)注低血糖的患者不作為首選。此外，低血糖給患者帶來痛苦，因此可能降低治療依從性（圖5）。對(duì)傾向于減重或保持體重的患者（圖4），應(yīng)考慮如下重要因素，包括：SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)的體重下降，DPP-4抑制劑的體重中性改變以及磺脲類、基礎(chǔ)胰島素、TZD相關(guān)的體重增加。對(duì)整個(gè)社會(huì)尤其是對(duì)許多特定患者來說，藥品費(fèi)用是一個(gè)重要的考慮因素：磺脲類、吡格列酮和重組人胰島素相對(duì)便宜，但費(fèi)用可能因地區(qū)而異。在有資料可供參考時(shí)，臨床決策應(yīng)考慮短期購置費(fèi)用、長(zhǎng)期治療費(fèi)用和成本-效益（圖6）。
圖5 傾向于減少低血糖的降糖藥物選擇（路徑）
1. 需要注意：SGLT2i在起始和繼續(xù)用藥過程中，eGFR需滿足需求，治療效果可因地區(qū)及具體的SGLT2i藥物的不同而不同
2. 小劑量TZD可更好耐受
3. 德谷胰島素/甘精胰島素U300<甘精胰島素U100/地特胰島素<NPH
DPP-4i：二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；SGLT2i：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑
圖6 費(fèi)用是主要問題時(shí)的降糖藥物選擇（路徑）
1. 選擇新一代SU以最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)；
2. 藥品費(fèi)用因國家、地區(qū)不同而異。在一些國家，TZD相對(duì)昂貴而DPP-4i相對(duì)便宜；
3. 小劑量TZD可更好的耐受；
DPP-4i：二肽基肽酶4抑制劑；SGLT2i：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；SU：磺脲類。
二聯(lián)治療基礎(chǔ)上的強(qiáng)化治療
共識(shí)推薦
在二聯(lián)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行強(qiáng)化治療以維持血糖達(dá)標(biāo)，需要考慮藥物副作用對(duì)伴發(fā)病的影響，以及治療負(fù)擔(dān)和費(fèi)用。
當(dāng)一種或多種非胰島素治療方案療效欠佳時(shí)，應(yīng)考慮依從性的問題，而對(duì)于體重下降的患者，還應(yīng)考慮自身免疫（1型）或胰源性糖尿病的可能性。然而，糖尿病病程長(zhǎng)的患者通常需要包括胰島素在內(nèi)的2種以上的降糖藥物。在2型糖尿病治療中，與指導(dǎo)二聯(lián)用藥的知識(shí)庫相比，用于指導(dǎo)多聯(lián)藥物選擇的證據(jù)則較少[205]。一般情況下，兩種藥物以上的強(qiáng)化治療遵循與加用第二種藥物時(shí)相同的一般原則，即第三種、第四種藥物的療效通常會(huì)低于預(yù)期。除了那些包含有胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑的方案有廣泛的降糖療效外，沒有一種特定的組合能夠顯示出優(yōu)越性。隨著藥物的增加，副作用的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。重要的是應(yīng)考慮藥物間的相互作用以及治療方案的繁簡(jiǎn)程度是否會(huì)成為治療依從性的障礙。最后，每增加一種藥物都會(huì)增加費(fèi)用，這會(huì)影響患者的負(fù)擔(dān)、用藥行為和用藥效果[193,205-211]。
雖然大多數(shù)患者需要強(qiáng)化降糖治療，但也有一些患者需要減少或停用藥物，尤其是在：治療無效、患者暴露于較高的副作用風(fēng)險(xiǎn)諸如低血糖、以及臨床環(huán)境改變導(dǎo)致血糖目標(biāo)發(fā)生變化（例如：伴發(fā)病進(jìn)展或健康衰老）等情況時(shí)。一個(gè)指導(dǎo)原則就是應(yīng)定期對(duì)所有治療效果進(jìn)行回顧，包括療效（HbA1c、體重）和安全性，當(dāng)獲益很小或弊大于利時(shí)，應(yīng)停止治療或減少劑量。特別需要注意，當(dāng)起始新的降糖治療時(shí)（生活方式或藥物），對(duì)于有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)停藥或減量，這是非常重要的（圖7）[40]。當(dāng)HbA1c水平低于48mmol/mol（6.5%）或明顯低于個(gè)體化的血糖目標(biāo)時(shí)，對(duì)于有低血糖或體重增加風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)考慮停藥或減量。
圖7 強(qiáng)化注射治療（路徑）
FRC，固定比例復(fù)合；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；FBG，空腹血糖；max，最大；PPG，餐后血糖
加用注射類藥物
共識(shí)推薦
在患者需要注射類藥物治療以更大程度降低血糖時(shí)，與胰島素相比，應(yīng)首選GLP-1受體激動(dòng)劑。對(duì)于極端情況和癥狀性高血糖的患者，推薦應(yīng)用胰島素（圖7）。
具體信息詳見《降糖藥物》一節(jié)中《胰島素》、《基礎(chǔ)胰島素》的相關(guān)內(nèi)容。
與注射類藥物相比，患者通常更喜歡口服藥物聯(lián)合治療。目前通過口服藥物間的搭配組合，能夠使很多患者安全地達(dá)到血糖控制目標(biāo)。然而，目前的證據(jù)表明沒有任何一種藥物或藥物聯(lián)合方案能做夠到一勞永逸，對(duì)許多患者來說，在確診糖尿病后的5-10年內(nèi)，就需要應(yīng)用注射類藥物。
有證據(jù)顯示：在GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素（基礎(chǔ)、預(yù)混、基礎(chǔ)-餐前大劑量）的對(duì)比研究中，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低HbA1c方面與胰島素的效果類似，甚至更優(yōu)[212,213]。GLP-1受體激動(dòng)劑有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與胰島素帶來體重增加相比，則與降低體重相關(guān)[212,214]。胰島素通常需要每日注射1次或多次，而有些GLP-1受體激動(dòng)劑則與之相反，能夠每周注射1次。基于這些考慮，GLP-1受體激動(dòng)劑是需要注射類藥物治療的2型糖尿病患者首選的藥物。然而，GLP-1受體激動(dòng)劑存在耐受性和費(fèi)用高等問題，成為限制其應(yīng)用的重要因素。在已經(jīng)包含長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑的方案中加用其他降糖藥物時(shí)，基礎(chǔ)胰島素是個(gè)合理的選擇[215,216]。
另外，在口服藥方案中加用胰島素是明確的。特別是，基礎(chǔ)胰島素與口服藥物聯(lián)合治療是有效的，并且與應(yīng)用預(yù)混胰島素或餐時(shí)胰島素的聯(lián)合治療方案相比，低血糖和體增加更少[217]?？崭寡亲鳛橛行缘囊粋€(gè)簡(jiǎn)單指標(biāo)，在優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素方案時(shí)，根據(jù)空腹血糖目標(biāo)滴定劑量是標(biāo)準(zhǔn)的方法。盡管，基礎(chǔ)胰島素類似物顯示，當(dāng)?shù)味ㄖ僚cNPH胰島素相同的空腹血糖目標(biāo)時(shí)，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是降低的，尤其是在夜間；但無論是基礎(chǔ)胰島素類似物還是NPH胰島素，在控制空腹血糖方面都是有效的[157,218]。
基礎(chǔ)胰島素之外
共識(shí)推薦
對(duì)于應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物不能維持血糖達(dá)標(biāo)的患者，可采用GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑或餐時(shí)胰島素進(jìn)行強(qiáng)化治療（圖7和圖8）。
2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素已經(jīng)成為一種普遍的做法，而1型糖尿病的胰島素治療路徑已經(jīng)為2型糖尿病患者的胰島素治療建立了有章可循的范例。這就包括每日餐前多次注射胰島素類似物時(shí)，需要在每餐前根據(jù)血糖和食物組成等情況來調(diào)整胰島素劑量。雖然，這些對(duì)于消瘦、胰島素缺乏和對(duì)外源性胰島素敏感的2型糖尿病患者是合理的；但是卻忽略了大多數(shù)2型糖尿病患者在病理生理方面與1型糖尿病患者有著本質(zhì)上的差異。大多數(shù)2型糖尿病患者存在肥胖和胰島素抵抗，與1型糖尿病患者相比，需要的胰島素劑量更大，而低血糖的發(fā)生率卻更小。在2型糖尿病患者中，應(yīng)用胰島素治療的一個(gè)懸而未決的副作用即是體重增加。最近的證據(jù)證實(shí)，胰島素與那些不增加體重的藥物聯(lián)合治療是有效的。例如：在胰島素治療方案中加用SGLT2抑制劑，可以有效降低血糖，同時(shí)不增加胰島素劑量且無體重增加，也不增加低血糖[219-221]。研究SGLT2抑制劑或DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合治療的meta-分析發(fā)現(xiàn)：SGLT2抑制劑-胰島素聯(lián)合治療方案可顯著降低HbA1c水平。在體重方面具有優(yōu)勢(shì)，且不會(huì)增加低血糖發(fā)生率[222,223]。在與胰島素聯(lián)合治療的過程中，若要加用SGLT2抑制劑，應(yīng)根據(jù)基線HbA1c、血糖譜和個(gè)體反應(yīng)，可能需要減少胰島素劑量以預(yù)防低血糖。
基礎(chǔ)胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用療效好，近期的臨床研究證據(jù)顯示：與強(qiáng)化胰島素治療方案相比，上述聯(lián)合治療可有降低HbA1c水平、限制體重增加和低血糖等獲益[224,225]。大部分?jǐn)?shù)據(jù)是來源于在基礎(chǔ)胰島素治療方案中加用GLP-1受體激動(dòng)劑的研究。然而，有證據(jù)表明，在GLP-1受體激動(dòng)劑治療方案中加用胰島素，一樣可以有效降低HbA1c水平，但卻會(huì)導(dǎo)致體重增加[215]。胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑的固定比例復(fù)合制劑現(xiàn)已面世，與單藥應(yīng)用相比，可以減少注射次數(shù)[226-228]。
當(dāng)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物不足以達(dá)到HbA1c目標(biāo)時(shí)，最后一種血糖管理方法是強(qiáng)化胰島素治療方案（圖7和圖8）。DSMES專注于胰島素治療，當(dāng)考慮強(qiáng)化胰島素治療時(shí)，DSMES大有裨益。下列情況時(shí)，應(yīng)考慮將患者轉(zhuǎn)診給糖尿病專家小組：治療提供者本人對(duì)強(qiáng)化治療不熟悉甚至不安；雖已接受強(qiáng)化治療但不良后果仍在繼續(xù)；患者存在其他問題使強(qiáng)化治療復(fù)雜化。胰島素強(qiáng)化治療包括：1）速效或短效胰島素每日1次或多次餐前注射（餐時(shí)胰島素）或2）轉(zhuǎn)換至短效和長(zhǎng)效固定組合的胰島素每日1次-3次注射（預(yù)混或雙相胰島素）[229,230]。當(dāng)需要加用餐時(shí)胰島素時(shí)，先在每日進(jìn)餐量最大的一餐前加用1次是簡(jiǎn)單和安全的方法[231]。隨著時(shí)間的推移，若每天1次餐時(shí)胰島素達(dá)不到血糖目標(biāo)，可以在其他餐前加用餐時(shí)胰島素[232]。meta-分析的結(jié)果提示：與雙相胰島素方案相比，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案可中等程度的降低HbA1c水平，但是以體重增加更多作為代價(jià)[233-235]。雖然預(yù)混胰島素的應(yīng)用仍非常普遍，但是我們一般不提倡預(yù)混胰島素方案，特別是每天3次注射時(shí)；或是在胰島素強(qiáng)化治療方案中，我們不主張預(yù)混胰島素作為常規(guī)方案（圖7）。
圖8 與注射類藥物聯(lián)合治療時(shí)口服藥的建議
DKA，糖尿病酮癥酸中毒；DPP-4i，二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；SGLT2i，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；SU，磺脲類。
應(yīng)用胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注可能對(duì)一小部分2型糖尿病患者有效[236]。
可及性和費(fèi)用
共識(shí)推薦
在選擇降糖藥物時(shí)，應(yīng)考慮可及性、治療費(fèi)用和保險(xiǎn)范圍。
世界范圍內(nèi)，降糖藥物的可獲得性、患者支持系統(tǒng)、血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備可因地區(qū)間的經(jīng)濟(jì)、文化和衛(wèi)生保健體系的不同而不同。新型藥物和胰島素的費(fèi)用和獲取仍然是世界各地的重要問題。雖然糖尿病治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)是復(fù)雜的，廣義而言，糖尿病并發(fā)癥和長(zhǎng)期結(jié)局的社會(huì)成本也包含其中；但藥物成本和治療負(fù)擔(dān)能力往往是決策的主要依據(jù)。在衛(wèi)生保健體系內(nèi)，對(duì)成本-效益的評(píng)估不同而造成了藥物覆蓋范圍的差異。這導(dǎo)致一些國家在降糖新藥和舊藥的費(fèi)用上存在巨大差異，限制了大部分患者獲得全面的糖尿病治療，并形成了“兩極”治療體系。由于血糖控制仍然是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的基石，這些差異引發(fā)了有關(guān)公平、公正和整個(gè)公共衛(wèi)生的問題。盡管如此，應(yīng)用二甲雙胍、磺脲類和人胰島素等價(jià)格較低的藥物仍然是有效的選擇（圖2和圖6）。在生活方式管理上加大力度也可以產(chǎn)生巨大的影響，但是行為干預(yù)和支持也可能代價(jià)不菲，這也許就是改善生活方式與社會(huì)經(jīng)濟(jì)之間所謂的藩籬[237]。
第四部分 新興技術(shù)和不足
新興技術(shù)
應(yīng)用技術(shù)和遠(yuǎn)程醫(yī)療以改善患者健康的呼聲越來越高[238]。多種資料都可以數(shù)字化，例如：血糖、鍛煉時(shí)間、步數(shù)、攝入能量、藥物劑量、血壓和體重。這些參數(shù)中的模式可以被軟件識(shí)別，并運(yùn)用實(shí)時(shí)算法輸出具體的治療推薦。遠(yuǎn)程醫(yī)療包含多種通信服務(wù)，例如：雙向視頻、e-mail、短信、智能手機(jī)、平板電腦、無線監(jiān)視器、決策支持工具以及其他形式的電信技術(shù)。總的結(jié)果表明，在新興技術(shù)的助力下，血糖控制有一定的改善[239,240]。
關(guān)鍵知識(shí)鴻溝（key knowledge gaps）
誠然，研究糖尿病生活方式管理的歷史已經(jīng)超過200年，關(guān)于糖尿病療效對(duì)比的研究也有50余年時(shí)間，但仍有無數(shù)關(guān)于2型糖尿病管理的問題懸而未決。在我們目前的共識(shí)推薦范圍內(nèi)，以下對(duì)一些必須解決的棘手問題進(jìn)行部分的討論。
目前研究的發(fā)展進(jìn)步將使糖尿病治療與時(shí)俱進(jìn)，并為創(chuàng)立新的療法帶來更大希望。
應(yīng)用科學(xué)。
目前用于預(yù)防和治療糖尿病的工具有了很大改進(jìn)。然而，高效的創(chuàng)新應(yīng)用已有所滯后。
基礎(chǔ)科學(xué)。
在糖尿病基本機(jī)制、并發(fā)癥的發(fā)展以及治療等方面，我們已知越多，未知越廣。
個(gè)性化/精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
組學(xué)和大數(shù)據(jù)方法，用以處理個(gè)人與環(huán)境因素及其相互作用，其應(yīng)用雖然前途遠(yuǎn)大，但是在糖尿病治療方面的應(yīng)用還遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)，并且需要更多投入和協(xié)調(diào)才能使其發(fā)揮作用。
信息學(xué)。
應(yīng)用基于實(shí)時(shí)信息的方法加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血糖和其他參數(shù)以適應(yīng)個(gè)體治療，其潛力巨大；但目前還尚未闡明。
超重/肥胖。
目前的治療顯然是不夠的。在方法和應(yīng)用上的創(chuàng)新將改變糖尿病的預(yù)防和治療。肥胖，這一2型糖尿病的主要病因，應(yīng)繼續(xù)深入了解其生物學(xué)、心理學(xué)和社會(huì)學(xué)，并在藥理上、行為上和政策上找出破解之道預(yù)防和治療肥胖，這是至關(guān)重要的。
生活方式管理和DSMES。
雖然這些方法的獲益顯而易見，但需要更佳的樣板以展示如何確定目標(biāo)、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化以及維持療效。
β-細(xì)胞功能。
保護(hù)和增強(qiáng)β-細(xì)胞功能被認(rèn)為是糖尿病的“圣杯”（譯者注：美國最佳說唱歌曲之一，引申為每一位醫(yī)者共同追求的目標(biāo)），但有效的技術(shù)尚未得到充分開發(fā)。
轉(zhuǎn)化研究。
從臨床研究中獲得知識(shí)與在臨床實(shí)踐中應(yīng)用所得之間存在巨大鴻溝。因此，需要?jiǎng)?wù)實(shí)的研究和設(shè)計(jì)加以彌合，所謂務(wù)實(shí)，就是要求在研究設(shè)計(jì)時(shí)，將成本、患者傾向以及患者所記錄的其他結(jié)果等因素考慮其中?；颊吆推渌尕P(guān)方應(yīng)在研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)局上有更多的投入。務(wù)實(shí)的設(shè)計(jì)可以提高結(jié)論的普遍適用性，降低成本。應(yīng)取“真實(shí)世界證據(jù)”之長(zhǎng)補(bǔ)隨機(jī)研究證據(jù)之短。
藥物開發(fā)。
新的藥物要在諸多方面顯示其有效性，例如：血糖、伴發(fā)病和/或并發(fā)癥，同時(shí)還包括安全性和耐受性，以在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中掙得先機(jī)。
并發(fā)癥。
脂肪性肝炎、HF、非白蛋白性CKD、慢性精神疾病是糖尿病的并發(fā)癥，可能在重要性和影響方面取代傳統(tǒng)的微血管和大血管并發(fā)癥。因此迫切需要了解最優(yōu)的診斷、篩查和治療策略。
其他重要的領(lǐng)域包括對(duì)“2型糖尿病”（譯者注：加用引號(hào)，因2型糖尿病實(shí)為一組異質(zhì)性疾病的總和，即表型相同而病因?qū)嵸|(zhì)可能有所區(qū)別）進(jìn)行更為細(xì)致的劃分，以及對(duì)繼發(fā)性糖尿病進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷，這將使治療更加個(gè)體化。目前，在虛弱和老年患者糖尿病管方面何為最優(yōu)方案，仍然存在爭(zhēng)議：包括血糖目標(biāo)和具體治療方案的利弊，覆蓋了從生活方式管理到藥物治療的方方面面，因此迫切需要更好的證據(jù)。目前治療青少年和青年2型糖尿病的方法似乎并沒有改變?chǔ)?細(xì)胞功能的喪失，這一年齡組的大多數(shù)患者迅速過渡到胰島素治療。對(duì)于這類“新興人群”，其早期致殘風(fēng)險(xiǎn)極高，尋找最佳治療方案的研究迫在眉睫。
問題層出不窮，永不停歇地在挑戰(zhàn)指南的發(fā)展。例如：就像UKPDS表明的那樣，在糖尿病自然史早期應(yīng)用二甲雙胍對(duì)于2型糖尿病患者來說是否真的有心血管獲益？二甲雙胍作為一線藥物管理的角色是基于證據(jù)還是歷史的巧合？盡管，在糖尿病初期啟動(dòng)早期聯(lián)合治療以使血糖正?；睦碚撘巳雱?，然而支持具體聯(lián)合治療和目標(biāo)的臨床研究證據(jù)目前還沒有出現(xiàn)。由于這些方法的成本影響巨大，迫切需要證據(jù)。不同的糖尿病治療模式正在世界范圍內(nèi)付諸實(shí)踐，而確定最具成本-效益的治療方法，尤其是在患者管理方面（多重疾?。侵陵P(guān)重要的。
近期的心血管結(jié)局研究提出了新問題。已在CVD患者身上看到心血管和腎臟獲益的SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑是否也適用于低?；颊?？為預(yù)防心血管和腎臟事件，GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的應(yīng)用是否能錦上添花？如果答案是肯定的，那么應(yīng)該在哪些人群中應(yīng)用？
要回答如上問題并解決其他重要的臨床問題，就需要在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化、臨床和應(yīng)用研究方面進(jìn)行額外的投入。通過監(jiān)管改革、利用信息化以及協(xié)調(diào)的學(xué)習(xí)型衛(wèi)生保健體系來發(fā)展更多的具有時(shí)間-效益和成本-效益的研究樣板，以解決以患者為中心的“最后一公里”。心腎代謝性疾病在發(fā)病率、流行率和費(fèi)用方面日益增加的負(fù)擔(dān)是對(duì)社會(huì)的威脅。當(dāng)務(wù)之急是加強(qiáng)預(yù)防和治療。
隨著現(xiàn)有降糖藥物的增多，2型糖尿病高血糖管理變得異常復(fù)雜。以患者為中心的決策和支持、持續(xù)改善飲食和鍛煉的努力仍然是所有血糖控制的基礎(chǔ)。許多問題仍然使我們舉棋不定并上下求索；而當(dāng)下，我們推薦起始應(yīng)用二甲雙胍，之后根據(jù)患者的伴發(fā)病和關(guān)切加用降糖藥物。
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