阻斷細(xì)菌核酸合成，如喹諾酮類（左氧氟沙星）、利福平和硝基咪唑類（甲硝唑）
阻斷細(xì)菌核糖體合成，如大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素）和四環(huán)素
影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成，如β-內(nèi)酰胺類（阿莫西林）
幽門螺桿菌關(guān)鍵的抗菌靶基因發(fā)生突變可能使其逃避抗生素的殺菌作用。此外，細(xì)菌屏障功能的改變，或某些抗性相關(guān)酶或毒力因子的分泌，以及球形變的形成或誘導(dǎo)自噬，也可能導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。
一些抗生素能阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)菌的分裂和繁殖。在耐藥的情況下，幽門螺桿菌的靶基因突變可能使其逃避抗生素的殺菌作用。DNA回旋酶由gyrA和gyrB基因編碼，屬于細(xì)菌裂解酶的一類，是維持DNA螺旋結(jié)構(gòu)必需的酶，在DNA復(fù)制、重組和轉(zhuǎn)錄中起著重要作用。有些藥物能抑制細(xì)菌的DNA回旋酶，導(dǎo)致細(xì)菌DNA的不可逆損傷。gyrA和gyrB基因突變可以阻止抗生素和酶的結(jié)合，這是幽門螺桿菌產(chǎn)生喹諾酮類耐藥的主要原因。導(dǎo)致喹諾酮類藥物耐藥的主要因素是在喹諾酮類藥物耐藥決定區(qū)的gyrA基因突變。類似地，gyrB基因突變可能在喹諾酮類耐藥中起作用，但其常與gyrA基因突變同時存在。DNA依賴性RNA聚合酶是一種由多個蛋白亞基組成的復(fù)合酶，負(fù)責(zé)將DNA轉(zhuǎn)錄成RNA。rpo基因編碼的B亞單位在幽門螺桿菌耐藥中起重要作用。rpoB基因突變可抑制一系列抗生素和酶的活性，是幽門螺桿菌對利福平耐藥的主要原因。氧化還原系統(tǒng)在微生物的生長發(fā)育中起著重要的作用。氧化還原系統(tǒng)通過電子轉(zhuǎn)移完成一系列反應(yīng)，維持病原體的生長和存活。一些抗生素可以從氧化還原系統(tǒng)中獲得電子，從而被還原成具有抗菌活性的物質(zhì)來消滅病原體。在幽門螺桿菌中，氧化還原酶編碼基因包括rdxA、frxA和fdxB。這些氧化還原酶編碼基因的移碼、插入和缺失突變可導(dǎo)致酶活性喪失，這是幽門螺桿菌對甲硝唑產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。
2. 蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)基因的突變
核糖體RNA（rRNA）作為mRNA的支架，促進(jìn)肽鏈的合成。原核生物的rRNA包括5S、16S和23S，23SrRNA是核糖體50S大亞基的一部分，其V區(qū)具有肽酰基轉(zhuǎn)移酶活性。一些抗生素與23S rRNA的V區(qū)結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。已經(jīng)證實(shí)，23SrRNA基因的V區(qū)內(nèi)的點(diǎn)突變可降低大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素）與23S rRNA亞基的結(jié)合能力。90%以上的克拉霉素耐藥菌株與23SrRNA V區(qū)的三個點(diǎn)突變有關(guān)。它們包括在2143位腺嘌呤替換為鳥嘌呤（A2143G），在2142位腺嘌呤替換為鳥嘌呤或胞嘧啶（A2142G或A2142C）。16S rRNA是原核生物30S核糖體小亞基的一部分，具有與23S rRNA相似的功能。16SrRNA編碼基因的突變可降低抗生素對核糖體的親和力，是幽門螺桿菌對四環(huán)素等抗生素耐藥的主要原因。
3. 細(xì)胞壁合成相關(guān)基因的突變
青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）是一類具有糖基轉(zhuǎn)移酶和?；D(zhuǎn)移酶活性的蛋白質(zhì)，參與細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分肽聚糖的合成。一般來說，抗生素和PBPs的共價結(jié)合阻止了肽聚糖的合成并抑制細(xì)胞壁的形成。事實(shí)上，幽門螺桿菌中有9種PBPs，其中包括3種大分子PBPs和6種小分子PBPs。在編碼這些PBPs的基因中，pbp1A基因突變是幽門螺桿菌對阿莫西林耐藥的常見機(jī)制。PBPs包含三個結(jié)構(gòu)域，即SXXK、SXN和KTG（其中X是可變氨基酸殘基）。阿莫西林的耐藥性主要與第二個（SXN402-404）或第三個（KTG555-557）保守PBP基序中的或與其相鄰區(qū)域的多種突變有關(guān)，進(jìn)而引起對PBP1的親和力降低。
二、外排系統(tǒng)或細(xì)胞膜的改變減少了細(xì)菌內(nèi)抗生素濃度，進(jìn)而降低了其抗菌作用
近期的研究表明，幽門螺桿菌外膜蛋白在耐藥中起著重要作用。在耐藥的情況下，高表達(dá)的外膜蛋白可形成一個天然屏障，以減少細(xì)菌內(nèi)抗生素的積累。HobB和HopE是外膜蛋白家族的成員，由這些基因編碼的“孔蛋白”的狹窄孔通道調(diào)節(jié)小分子溶質(zhì)的通過。hobB和hopE基因突變導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)阿莫西林濃度降低，與阿莫西林耐藥有關(guān)。
Costerton等人將生物膜定義為“相互粘附和/或粘附在物體表面的基質(zhì)中的菌群”。生物膜最顯著的特征是豐富的胞外聚合物，由多糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂類和一些保護(hù)性基質(zhì)組成。在生理上，在生物膜中生長的細(xì)菌與浮游狀態(tài)的細(xì)菌不同。生物膜可以形成一個特殊的通道，將營養(yǎng)物質(zhì)傳遞到生物膜深處的細(xì)菌，并將代謝廢物從菌體中排出，從而增強(qiáng)細(xì)菌對外界環(huán)境壓力的抵抗力。形成生物膜的病原體表現(xiàn)出10-1000倍的抗生素耐藥性，生物膜形成是反復(fù)難治性幽門螺桿菌感染的主要促成因素。Yonezawa等人發(fā)現(xiàn)，生物膜的形成將幽門螺桿菌對克拉霉素的耐藥性提高了4-16倍。此外，幽門螺桿菌生物膜與耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化（RND）外排泵家族共同參與了克拉霉素的耐藥。
外排泵由一系列轉(zhuǎn)運(yùn)體組成，也被稱為多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體，在細(xì)菌外排有毒物質(zhì)方面發(fā)揮作用。有五種類型的外排泵家族：ABC（ATP結(jié)合盒）、MFS（主要催化劑超家族）、RND（耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化）、SMR（小多藥耐藥）和MATE（多藥及毒素化合物外排）家族。其中，RND家族中的AcrAB-TolC外排泵是最重要的多藥耐藥外排系統(tǒng)。幽門螺桿菌外排泵主要介導(dǎo)對阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素和四環(huán)素的耐藥性。藥物外排泵不僅介導(dǎo)內(nèi)源性和獲得性多藥耐藥，而且還參與其他功能，包括細(xì)菌應(yīng)激反應(yīng)和致病力。此外，外排泵與其他耐藥機(jī)制（如與外膜滲透屏障）協(xié)同作用，導(dǎo)致耐藥性增加。
三、滅活抗生素的酶的表達(dá)或影響抗生素活性的毒力因子的分泌
已知幽門螺桿菌能分泌酶，如β-內(nèi)酰胺酶和毒力因子，如細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）、空泡細(xì)胞毒素A（VacA）和十二指腸潰瘍促發(fā)基因（DupA）。這些因素可以通過增加藥物濃度、促進(jìn)炎癥因子的釋放和引起耐藥相關(guān)基因的突變來滅活抗生素。
β-內(nèi)酰胺酶是最常見的細(xì)菌修飾酶（或滅活酶）之一，它能特異性地打開抗生素分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致其抗菌活性完全喪失。
DupA是由位于幽門螺桿菌基因組可變區(qū)的dupA1（功能性）和dupA2（非功能性）基因編碼的毒力因子。dupA1基因型與A2147G克拉霉素耐藥突變有顯著相關(guān)性。Shiota等人認(rèn)為dupA1陽性菌株可誘導(dǎo)胃泌素和胃酸分泌水平升高，這可能是根除失敗的主要原因。另一種與藥物相關(guān)的毒力因子OipA（又稱HP0638）是一種能夠誘導(dǎo)胃粘膜分泌IL-8的外膜蛋白。一項(xiàng)研究報告說，在接受短期四聯(lián)療法的患者中，oipA“關(guān)閉”狀態(tài)顯示出比oipA“打開”狀態(tài)更高的根除率。但是，目前各研究間的結(jié)果存在矛盾，因此，oipA與Hp根除治療的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。
大量研究表明，H.pylori可在不利條件下發(fā)生形態(tài)變異，并能從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榭纱婊畹豢膳囵B(yǎng)的狀態(tài)，即球形。研究表明，這種病原體的球形仍然能夠感染小鼠和豬，但對抗生素治療不敏感。在根除幽門螺桿菌的過程中，在胃粘膜中可以看到大量的球狀物，在停止抗生素治療2-4周或更長時間后，這些球狀物能夠恢復(fù)生長。這是根除失敗的一個重要原因。
幽門螺桿菌是一種細(xì)胞外病原體，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，它可以在胃上皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中存活和繁殖，而在這些細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中，抗生素不能有效地清除它。因此，對幽門螺桿菌的這種細(xì)胞內(nèi)避難所的使用，盡管是短暫的，可能是該生物體避免被細(xì)胞外作用的抗生素殺死的一個重要策略。在急性感染過程中，幽門螺桿菌可以通過自噬被清除；在慢性感染過程中，幽門螺桿菌可以在自噬體中繼續(xù)生存和復(fù)制，從而促進(jìn)幽門螺桿菌的持續(xù)感染。
Yuehua Gong & Yuan Yuan (2018): Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy, Critical Reviews in Microbiology.
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