陳克能
北京大學腫瘤醫(yī)院 胸外科（北京 100142）
通信作者：陳克能，Email：chenkeneng@bjmu.edu.cn
關鍵詞： Ⅳ期非小細胞肺癌；長期生存者；寡轉移；外科干預
引用本文：陳克能. 值得肺癌外科重視的新動向. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(10). doi: 10.7507/1007-4848.202108064
摘 要
Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在新的有效全身治療下，很多患者得以長期生存，外科需要對這些Ⅳ期 NSCLC 長期生存者的個別無效病灶加以關注，更為有效的全身治療已經改變了原有“寡轉移”的概念、人群。外科在適當?shù)臅r間以合適的方式介入Ⅳ期 NSCLC 的治療，尤其是在全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除，或許將是未來外科的主要任務之一。
正 文
Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新診斷 NSCLC 病例的 35%～40%[1]。傳統(tǒng)意義上，外科在Ⅳ期 NSCLC 的治療策略中占比很少。然而，約 25% 的Ⅳ期 NSCLC 診斷時胸外轉移器官≤3 個，轉移灶≤5 處，稱之為寡轉移[2-3]，此類寡轉移患者預后較好，應該給予包括外科在內的積極治療[4]。除此之外，當今 NSCLC 全身治療的新策略如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，如針對各驅動基因的靶向治療、針對免疫檢查點的免疫治療等，實際上已大大提高了Ⅳ期 NSCLC 患者的長期生存。但越來越多的臨床現(xiàn)象表明，在全身治療總體有效的長期生存患者中，部分患者表現(xiàn)為個別病灶或少數(shù)病灶（寡病灶）的無效（寡殘留）、進展（寡進展）、復發(fā)（寡復發(fā)），甚至新增（寡轉移）。對此類患者，一方面堅持對多數(shù)病灶有效的全身治療；另一方面要尋求對這些少數(shù)無效、進展、復發(fā)和轉移病灶的有效治療，使患者免受這些“寡病灶”的拖累而最終影響長期生存。在此背景下外科需要有新的思考與應對，尋求作為補充手段積極參與Ⅳ期 NSCLC 個體化設計的治療組合。外科干預可能會有效增強全身治療對腫瘤的控制，進而延長患者的總生存。下面我以一個實際患者為例，梳理一下外科參與Ⅳ期 NSCLC 治療的思路，請大家批評指正。
患者，女性，初次就診時年齡 64 歲，因“咳嗽、咳痰，發(fā)現(xiàn)右肺占位半年，癥狀加重伴呼吸困難 2 周”于 2015 年 3 月住院。患者于住院半年前（2014 年 10 月）因“感冒”、“咳嗽”就診于外院，胸部 X 線片及胸部 CT 見右肺上葉類圓形腫物，直徑約 20 mm，雙肺粟粒樣多發(fā)小結節(jié)（考慮轉移）直徑約 5～7 mm，縱隔、肺門和雙鎖骨上區(qū)均可見短徑>10 mm 的腫大淋巴結。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）右肺上葉腫物、淋巴結及雙肺粟粒樣小結節(jié) 18-FDG 攝取均表現(xiàn)增高。支氣管鏡下右肺上葉未見新生物，活檢失敗。當時的臨床診斷：“肺癌Ⅳ期（肺轉移）”。遺憾的是，在為期 6 個月的漫長時間里沒有嘗試獲得病理診斷，沒有采用正規(guī)抗腫瘤治療而僅行中藥治療。住院前 2 周（2015 年 3 月）咳嗽加劇，并伴呼吸困難，日?；顒邮芟蓿ò肽陙碓袃纱蝿×铱人缘孕芯徑猓?。胸部 CT 提示右肺上葉腫物較半年前增大，直徑 31 mm，邊界欠清，可見毛刺，雙肺粟粒樣密布小結節(jié)影增大增多，部分呈斑片狀淋巴管炎樣改變。雙側肺門、縱隔及雙側鎖骨上區(qū)短徑>10 mm 的淋巴結增多增大。左鎖骨上淋巴結活檢為“腺癌轉移”，以腺泡狀及微乳頭生長方式為主，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因 19 外顯子缺失突變。診斷：右肺上葉腺癌，cT4N3M1a，EGFR 19 外顯子突變。即刻給予鹽酸厄洛替尼片靶向治療，治療效果快速明顯，表現(xiàn)為一般狀況快速明顯改善，1 個月后咳嗽、咳痰、氣促癥狀基本消失。體檢雙鎖骨上淋巴結不可觸及。靶向治療過程中 2 個月、5 個月、8 個月動態(tài)胸部 CT 可見：（1）雙肺轉移結節(jié)大部分較前縮小消失，斑片狀淋巴管炎陰影基本消散；（2）雖仍可見雙肺門，縱隔及雙鎖骨上區(qū)淋巴結，但短徑均<10 mm；（3）右肺上葉主病灶先略縮小后又有增大趨勢，PET 顯示該主病灶仍有腫瘤活性，其余病灶代謝幾乎消失。經討論：（1）右肺上葉病灶再活檢，為進一步治療提供依據(jù)；或（2）引入局部治療：放療/手術。
患者選擇手術（第一次手術干預）：于口服靶向治療 9 個月后（2015 年 12 月 3 日）在胸腔鏡下行右肺上葉切除術，術后病理：鏡下符合治療后改變；可見少量腺癌殘留（約 10%），瘤床可見腫瘤大部分變性壞死，間質纖維化及泡沫樣組織細胞浸潤，瘤床侵犯處未見臟層胸膜侵犯；未見脈管癌栓及神經侵犯；上葉支氣管斷端未見癌；肺切緣未見癌。因術中未刻意作系統(tǒng)性淋巴結采樣/清掃，術后標本 11 組以下的淋巴結也未做詳細解剖與病檢，僅檢出肺門淋巴結一枚，未見癌轉移（0/1）。術后繼續(xù)靶向治療，每 3 個月復查胸部 CT。但自 2016 年 6 月（靶向治療 15 個月，手術后 6 個月）起雙肺彌漫性小結節(jié)部分緩慢增大，血液基因檢測提示 EGFR T790M 突變。因此，于 2016 年 10 月（靶向治療 20 個月，術后 10 個月）改用奧希替尼治療，治療 2 個月后（2016 年 12 月 26 日）CT 顯示雙肺轉移結節(jié)再次明顯縮小，散開。繼續(xù)口服奧希替尼，每 2～3 個月復查胸部 CT，每半年行全身檢查（胸部 CT+顱腦 MRI+腹部超聲或 PET-CT）。病情穩(wěn)定至 2018 年 9 月（發(fā)病 4 年，靶向治療 3 年 6 個月，其中 3 代靶向治療后 1 年 11 個月，右肺上葉切除術后 2 年）。左肺上葉新增一結節(jié)（約 2 mm），雙肺其它病灶穩(wěn)定。左肺上葉新增結節(jié)，從 2018 年 9 月的 2 mm 增大至 2021 年 1 月的 12 mm。此時患者咳嗽再次加劇，經研究認為該病灶對現(xiàn)有治療無效，決定局部干預（放療或手術）。
患者再次選擇手術（第二次手術干預）：于 2021 年 2 月 8 日全身麻醉下行胸腔鏡下左肺上葉楔形切除術，術后病理回報：肺組織中可見中-低分化腺癌浸潤，癌以腺泡狀、乳頭狀及微乳頭生長方式為主，大小 12 mm×10 mm×10 mm；未累及臟層胸膜；可見脈管癌栓；切緣未見癌。治療反應不明顯。基因檢測回報：EGFR 19 外顯子缺失突變；EGFR 第 20 外顯子突變（p.T790M）；MET 基因擴增約 3.3 倍。術后患者恢復良好，咳嗽緩解，繼續(xù)口服奧希替尼至今。術后每 3 個月復查，已復查 2 次，2021 年 7 月末次復查未見疾病進展。
總結：（1）發(fā)病至今存活 7 年，生活質量良好；（2）歷經一代 EGFR-TKI 治療，有效 20 個月，三代有效至今（50 個月）；（3）期間第一次手術切除寡殘留，第二次切除寡復發(fā)（或寡轉移或寡進展）。
1 精準醫(yī)療背景下對 NSCLC 腫瘤負荷（TNM）的新理解
20 世紀 60 年代提出的 TNM 分期反映腫瘤負荷，是腫瘤學的重要創(chuàng)舉之一，長期以來都是制定 NSCLC 治療策略的重要依據(jù)[5]。一方面，TNM 分期成就了腫瘤外科的發(fā)展，在確立手術治療早期 NSCLC 重要地位的同時，有效限制了外科對晚期 NSCLC 的無效治療；也許對當今浸潤前 NSCLC 的過度手術治療起到某種限制意義，這是積極的一面。另一方面，我們也必須意識到，TNM 分期這樣一個固化的解剖學量化規(guī)則，在當今精準醫(yī)療的背景下，也限制了腫瘤外科醫(yī)生對腫瘤生物學本質的理解，弱化了外科醫(yī)生對晚期 NSCLC 生物學分類的認識，妨礙了外科對全身治療有效而長期生存的Ⅳ期 NSCLC 患者的“寡病灶”治療的參與度。在 20 世紀 60 年代，我們就認識到 NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）生物學行為的不同，相同的分期不同的預后。即便 NSCLC，我們也逐漸認識到鱗癌與非鱗癌的預后不同，治療策略也不相同。更進一步，當今從分子生物學角度已經知道了腺癌 80% 的異常基因（驅動基因），鱗癌 45% 的異?；蛞约案鶕?jù)這些機理而開發(fā)的各種有效的治療藥物。這些都在某種程度上細化了 TNM 分期，加權了 TNM 分期，甚至在某些特定的分子背景下顛覆了 TNM 分期。換句話，除了 TNM 分期這一解剖量化指標外，還有許多因素影響著 NSCLC 的預后、生存，甚至是治療選擇，為 TNM 分期賦予了更多的生物學信息。外科應該對原來劃歸為“Ⅳ期”，理論上不可治愈，外科無用武之地的晚期患者群中，那些因全身治療有效而長期存活者的特殊病灶（寡進展），給予積極治療。因此，及時掌握 NSCLC 全身治療的新理論新知識，是外科避免過度治療和參與不足兩方面缺陷的必由之路。當然，也不難看出，與異?；蛳鄬挠行幬锏某晒﹂_發(fā)尚屬少數(shù)，大量的Ⅳ期 NSCLC 仍是不可治愈的腫瘤，仍是外科不能觸碰的禁區(qū)。
2 全身治療的發(fā)展改變了晚期 NSCLC 的生存
從 1933 年外科能治療 NSCLC 開始[6]，長期以來有可能治愈的患者僅限于能被完整切除的早期患者。即便鉑類問世（1980s），新一代化療的加入（1990s）也未能真正地大幅度提高晚期 NSCLC 患者的生存。但近 20 年全身治療發(fā)生了根本性的改變，尤其是靶向藥物（2000s）和免疫檢查點治療（精準醫(yī)療）的問世（2015 年至今），Ⅳ期 NSCLC 的療效大為提高，患者生存的數(shù)據(jù)被不斷刷新，長期生存者的數(shù)量也持續(xù)增多。比如，F(xiàn)LAURA 研究中奧希替尼治療晚期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，1 年、2 年、3 年生存率（overall survival，OS）分別高達 89%、74% 和 54%[7]。PROFILE1014 治療 ALK 陽性晚期 NSCLC，4 年 OS 可達 56%[8]。然而，NSCLC 是一種在分子水平上有很大異質性的疾病，人類在理解 NSCLC 生物學機理上尚有很多未解之謎。2015 年以前，對驅動基因陰性的晚期 NSCLC 標準治療是含鉑雙藥化療，無進展生存期（PFS）僅 5～6 個月[9]。如今免疫治療徹底改變了這一格局，KEYNOTE024 對程序性死亡配體 1（PD-L1）≥50 的晚期 NSCLC，3 年 OS 達 51%，5 年 OS 達 32%[10]。Impower-110 治療 PDL-1 陽性晚期 NSCLC，1 年 OS 達 61%[11]。不難看出，隨著腫瘤全身治療療效的持續(xù)向好，Ⅳ期 NSCLC 患者生存的延長給我們固化的 TNM 思維帶來了巨大挑戰(zhàn)。比如有效全身治療后殘余病灶如何再分期，長期生存者如何全程管理等。寡殘留、寡復發(fā)、寡進展、寡轉移如何認定，及其如何設計具有個體化治療方案等，包括手術切除的范圍、淋巴結清掃的范圍等，都是值得考慮的問題，都是直接影響患者生存再延續(xù)的關鍵因素。微創(chuàng)外科為外科這一古老的手段賦予了更安全更廣闊的用武之地。
3 晚期 NSCLC 異質性的臨床意義
3.1 腫瘤負荷的異質性
TNM 分期自問世以來一直采用 4 期分法，其實每一期患者群都包含了更多預后各不相同的亞群，這就是所謂的“分期異質性”，而且分期越晚異質性越大，如 T1 期又分為 T1a、T1b、T1c；M 又規(guī)定為 M1a、M1b、M1c。遺憾的是，分期數(shù)據(jù)庫中晚期 NSCLC 有外科治療的數(shù)量很少，就如同大家都知道的 N2 分期，根據(jù)預后不同包括了偶然 N2、單站 N2、多站 N2 和大塊 N2 一樣，但由于缺乏數(shù)據(jù)支持，迄今沒有被采納。這也將是外科改變思路，積累數(shù)據(jù)參與全身治療有效且長期生存的Ⅳ期 NSCLC 治療的關鍵。綜上所述，不難理解對一些腫瘤負荷較輕（寡轉移）的晚期 NSCLC，在全身治療成功的前提下，經包括外科在內的局部治療后可獲得更好的生存。
3.2 組織類型和驅動基因的異質性
筆者曾有 1 例左肺上葉癌患者，手術后的病理可見鱗癌、腺癌、小細胞肺癌和癌肉瘤 4 種混合成分。更有肺腺癌經過有效治療后變?yōu)樾〖毎伟┎⑥D移的報道[12]。說明在一個肺癌腫塊里存在組織學“異質性”。而各種不同的組織學類型暗含著治療策略的不同。IPASS 研究之初，受益人群被認定為是亞裔、女性、不吸煙者，進一步的研究揭示EGFR 突變陽性的著名故事。經過 EGFR-TKI 治療可出現(xiàn) EGFR20 外顯子 T790M 的突變，說明治療壓力可使腫瘤驅動基因產生改變，這些都說明腫瘤細胞存在所謂的“驅動基因的異質性”。目前已成功研發(fā)出針對性藥物的肺癌驅動基因包括 EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、C-ros 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）、MET 和 Kirsten 鼠肉瘤基因（KRAS）等。對那些或因組織類型混合對一種治療部分有效的殘余病灶（寡殘留），或尚未明確驅動基因而無相應靶向治療的病灶，或因治療壓力產生新的耐藥機制的病灶（寡進展），或因有限轉移但又找不到合適治療的病灶（寡轉移）等，在積極開發(fā)新的治療策略的同時，或許古老的外科治療尚有一席用武之地。
4 外科治療 NSCLC 寡轉移的理論
寡轉移的概念是由 Hellman 和 Weichselbaum[13]在 1995 年提出的，其基本的意義在于患者的“轉移”也存在異質性，從出現(xiàn)有限轉移到臨床不可治愈的真正廣泛轉移，有時會有很長時間的穩(wěn)定階段。這一雖然已有轉移但臨床穩(wěn)定的階段稱為“寡轉移”階段，這段時間窗或許仍有臨床治愈的可能，或許是外科治療介入的良好機會?！肮艳D移”的范疇比以前“孤立性”轉移的概念更加寬泛，更富有腫瘤學意義，更富有生物學意義，更富有全身概念。我們至少應該有三個維度理解“寡轉移”：首先，是對原發(fā)腫瘤的理解（種子），NSCLC 本身相比較于肝膽胰的惡性腫瘤，其生物學行為原本就比較緩和，在這一前提下我們對原發(fā)灶不但要直觀量化腫瘤負荷（T、N 分期），還要明確組織學分類（鱗癌/非鱗癌），如果是腺癌更要了解生長方式（分化程度）、驅動基因的突變情況（精準醫(yī)療）。其次，對轉移部位（土壤）的理解，如果轉移出現(xiàn)在肝、腦、骨、腎上腺這幾個常見的轉移部位則預后優(yōu)于出現(xiàn)在其它部位。最后，才是轉移的負荷，有限的轉移器官和有限的轉移數(shù)目往往預示著較好的預后與治療效果。然而，在全身治療策略突飛猛進的今天，有效的全身治療使Ⅳ期 NSCLC 的遠期生存越來越好，對那些少數(shù)療效不好的病灶的治療，就需要更多維度的再理解，再個體化量身定做治療方案，包括適當?shù)木植渴侄蔚募尤搿Ｒ驗?，今天的全身治療已經改變了作為轉移“種子”的原發(fā)腫瘤的某些特征，也已經改變了轉移所需生長的微環(huán)境（土壤），也有可能抑制了多數(shù)轉移性腫瘤（轉移負荷）。這些新出現(xiàn)的因素大大地影響了腫瘤學原有的治療理念，給外科這一古老的方法賦予了新的活力，外科有可能在全身治療整體有效的背景下，在那些缺乏有效全身治療手段的一部分病灶（寡病灶）的治療中發(fā)揮更重要的作用。
5 Ⅳ期 NSCLC 全身治療后原發(fā)灶的切除
對Ⅳ期寡轉移 NSCLC 局部治療的研究，長期以來文獻多數(shù)集中在對轉移灶的局部治療，比如對孤立性腦轉移（或轉移數(shù)目有限的寡轉移）的治療，孤立性肝轉移（寡轉移）的治療，孤立性骨轉移的治療等，包括放射治療、手術治療和其它少見的局部治療，也取得了比單純全身治療更好的療效[14-17]。然而，探討已有胸外轉移，在有效全身治療的基礎上，對原發(fā)灶補充局部治療的研究并不多見，即便有也多是放療而非手術，手術切除病肺的相關研究更是鳳毛麟角。我將最近 3 年有關Ⅳ期 NSCLC 全身治療有效而切除病肺的文獻分享給大家，供大家參考。
Arrieta 等[18]開展的一項前瞻性、單臂Ⅱ期研究，納入經病理證實的Ⅳ期 NSCLC，包括任何部位的同時性轉移，但 PET-CT 評估轉移灶≤5 個，在接受了 4 個初始周期的全身治療后，對那些病情穩(wěn)定/部分緩解的患者，給予原發(fā)部位和轉移部位的局部治療（包括手術和放療），再用 PET-CT 評估局部的療效。全組 37 例，診斷時伴有中樞神經系統(tǒng)轉移者 43.2%。局部治療后經 PET-CT 評估，完全緩解者 19 例（51.4%），非完全緩解者 18 例（48.6%）。中位 OS 尚未達到，與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 OS 分別為未達到和 27.4 個月。中位 PFS 為 23.5 個月，也與 PET-CT 評估的 CR 相關，CR 組和 NON-CR 組的中位 PFS 分別為未達到和 14.3 個月。認為接受局部治療的寡轉移性 NSCLC 患者有較高的應答率和良好的 OS。PET-CT 顯示 CR 的患者 OS 顯著延長。
Gomez 等[19]開展了一項多中心、隨機的Ⅱ期研究，對轉移灶≤3 個，一線全身治療后 3 個月以上未進展的Ⅳ期 NSCLC 患者，以 1∶1 隨機分配至維持治療或觀察組（MT/O）和針對所有病灶的局部治療組（LCT）。在 2016 年報告的基礎上于 2019 年更新了長期總生存數(shù)據(jù)[20]，由于 LCT 組 PFS 顯著獲益，在入組 49 例后數(shù)據(jù)安全和監(jiān)測委員會提前結束試驗。中位隨訪時間為 38.8（28.3～61.4）個月，LCT 組和 MT/O 組的中位 PFS 分別為 14.2 個月和 4.4 個月；中位 OS 分別為 41.2 個月和 17 個月。與 MT/O 組相比，LCT 組患者的進展后生存更優(yōu)，分別為 37.6 個月和 9.4 個月。在 MT/O 組中出現(xiàn)進展的 20 例患者中，9 例接受了針對所有病灶的 LCT 治療，其中位 OS 為 17 個月（95%CI 7.8 個月至尚未達到）。因此，認為在一線全身治療未出現(xiàn)進展的寡轉移 NSCLC 患者中，與 MT/O 相比，LCT 顯著延長了患者的 PFS 和 OS。
Jones 等[21]回顧了 2000～2018 年接受原發(fā) NSCLC 切除且伴有胸外寡轉移病灶的 NSCLC 患者無事件生存率（EFS）和 OS，111 例伴有寡轉移的 NSCLC 患者接受了肺原發(fā)灶的切除手術，87 例（78%）患者為單一轉移灶，93 例（84%）患者接受了針對轉移灶的局部治療，77 例患者出現(xiàn)復發(fā)或進展，患者 5 年 EFS 和 OS 分別為 19%、36%。與 EFS 獨立相關的因素為原發(fā)腫瘤大小和淋巴血管浸潤。與 OS 獨立相關的因素是新輔助治療、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結轉移和臟層胸膜侵犯。結論認為切除肺原發(fā)瘤是胸外寡轉移 NSCLC 多學科治療的重要選擇。精心挑選的患者，包括接受新輔助治療的患者和胸部病灶數(shù)量有限的患者，可以獲得較好的長期生存率。
Mitchell 等[22]將放療作為基準對照，對肺切除術的療效進行了評估。2000～2017 年單中心 cT1-3N0-2M1 NSCLC 的患者，轉移灶≤3 個，PS 評分 0 到 1，且接受了綜合性局部治療。88 例中 63 例（71.6%）接受了原發(fā)病灶的放療，25 例（28.4%）行手術治療（肺葉切除 20/25，全肺切除 3/25，亞肺葉切除 2/25）。接受手術者較年輕，胸內病變負荷較低。治療后 90 d 死亡率很低，手術組和放療組分別為 0.0%（0/25）和 1.6%（1/63）。術后 DFS 為 55.2 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 95.7% 和 48%。放療后 DFS 為 23.4 個月，1 年和 5 年 OS 分別為 74.3% 和 24.2%。結論認為原發(fā)病灶的切除在選擇性同時性寡轉移的 NSCLC 患者中是可行的，且與患者的長期生存相關，手術仍應是一種局部鞏固治療選擇。
總之，（1）解剖學上瘤負荷為Ⅳ期的 NSCLC 仍屬于全身治療的范疇；（2）有效的全身治療改變了Ⅳ期 NSCLC 的生存；（3）在全身治療總體有效的背景下，對長期生存者的個別無效病灶有許多要回答的問題：是否還屬于“寡轉移”？如果不是該如何定義？又該如何分期？該如何評價療效？該如何訂制個體化的治療方案？手術治療何時介入？如何介入？都將是外科的新思考?；蛟S，全身有效治療下長期生存者“寡進展”病灶的切除將是未來外科的主要任務之一。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳克能提出設想、撰寫、修改論文。
參考文獻略。
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