近期，我國多地Covid-19病例數(shù)急劇升高。盡管大部分患者僅有上呼吸道感染無需住院治療，但少數(shù)罹患基礎(chǔ)疾病或有其他高危因素的Covid-19患者仍會進展為重癥甚至死亡（見圖1）。
我們根據(jù)NEJM、《NEJM期刊薈萃》和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的相關(guān)內(nèi)容，為讀者梳理了重癥Covid-19的高危因素和治療策略，供臨床醫(yī)生參考。
高危因素和臨床表現(xiàn)
美國NIH治療指南對符合下列任何一條的成人患者定義為重癥Covid-19：每分鐘呼吸>30次；靜息狀態(tài)下，吸氣血氧飽和度<94%；動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）<300 mmHg；肺浸潤>50%。
所有年齡段的人都有感染SARS-CoV-2和發(fā)生重癥疾病的風(fēng)險。然而，年齡≥65歲者、住在養(yǎng)老院或長期護理機構(gòu)、未接種Covid-19疫苗或?qū)ovid-19疫苗應(yīng)答不佳者以及罹患慢性疾病的患者，發(fā)生重癥Covid-19的風(fēng)險更高。研究表明，患有心血管疾病、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)認知障礙和肥胖癥的患者患重癥Covid-19的風(fēng)險增高。罹患多種合并癥者風(fēng)險似乎更高。
其他可能導(dǎo)致重癥Covid-19的高風(fēng)險疾病包括癌癥、囊性纖維化、免疫功能低下、肝?。ㄓ绕涫歉斡不颊撸?、妊娠和鐮狀細胞病。器官移植受者和正在服用免疫抑制藥物者發(fā)生重癥Covid-19的風(fēng)險也較高。
圖1. 根據(jù)病情分級推薦或不推薦的治療藥物（來源：WHO Covid-19藥物治療指南）
接種Covid-19疫苗未能消除SARS-CoV-2感染風(fēng)險，但接種疫苗可以顯著降低與Covid-19相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，尤其是那些有可能發(fā)展為嚴重疾病的高危人群。對于那些因免疫功能低下或接受免疫抑制藥物治療而無法對Covid-19疫苗產(chǎn)生足夠反應(yīng)的人群，在omicron變異株流行之前，可以使用抗SARS-CoV-2單克隆抗體作為暴露前預(yù)防（PrEP）可以降低突破性感染風(fēng)險并改善臨床結(jié)局；然而，omicron成為優(yōu)勢株以來，尚無單克隆抗體可以預(yù)防或治療其所致Covid-19。
患者的初步評估包括胸部影像學(xué)檢查（如X線、超聲或計算機斷層掃描）和心電圖。實驗室檢查應(yīng)包括血常規(guī)和血生化檢查，包括肝臟和腎臟功能檢查。盡管C-反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體和鐵蛋白等炎癥標志物無需常規(guī)檢測，但這些檢測結(jié)果可能具有預(yù)后價值。
對于妊娠患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到，妊娠期間的正常生理變化會改變部分實驗室檢查數(shù)值。例如，白細胞計數(shù)在整個妊娠期和分娩期都會增加，在產(chǎn)后不久達到高峰。D-二聚體和CRP水平在懷孕期間也會增加。某些干預(yù)措施的閾值對妊娠患者和非妊娠患者不同。例如，當孕婦的SpO2低于95%時，一般需要吸氧，以適應(yīng)妊娠期間氧氣需求的生理變化，并確保向胎兒提供足夠的氧氣。
Covid-19發(fā)展為危重型疾病的臨床表現(xiàn)包括缺氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒性休克、心功能不全、血栓栓塞性疾病、肝和/或腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及成人和兒童的基礎(chǔ)合并癥惡化。此外，成人多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-A）可在SARS-CoV-2感染后數(shù)周或數(shù)月發(fā)生，亦可導(dǎo)致危重病癥。
Covid-19引起的炎癥反應(yīng)
Covid-19患者可能表現(xiàn)為促炎細胞因子和抗炎細胞因子水平升高，以前稱為 '細胞因子釋放綜合征 '或 '細胞因子風(fēng)暴'。然而，這些術(shù)語是錯誤的，因為眾多Covid-19患者的細胞因子升高幅度與其他危重患者（如敗血癥和ARDS）相比差距不大。
患有Covid-19和嚴重肺部受累的患者常出現(xiàn)肺外疾病，而且急性炎癥的實驗室標志物升高。出現(xiàn)嚴重肺部表現(xiàn)的患者常在Covid-19癥狀出現(xiàn)后10~12天發(fā)展為危重癥。
成年多系統(tǒng)炎癥綜合征
病例報告描述了有急性或近期SARS-CoV-2感染證據(jù)的患者，呼吸道癥狀輕微，但實驗室檢查提示炎癥較重（如CRP、鐵蛋白、D-二聚體、心肌酶、肝酶和肌酐水平升高）和各種其他癥狀，包括發(fā)熱和休克。這些患者還有心血管、胃腸道、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這種癥狀和體征組合被命名為成年多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-A）。這種綜合征與兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）相似。
目前美國疾病預(yù)防和控制中心（CDC）對MIS-A病例的定義是：患者年齡≥21歲，住院時間≥24小時，或患有致死性疾病，并符合一定的臨床和實驗室標準。患者可排除其他致死性疾病診斷（例如細菌性敗血癥、慢性疾病惡化）。
Covid-19誘發(fā)心臟功能障礙（包括心肌炎）
在因Covid-19住院的成年患者中，高達24%的患者出現(xiàn)心臟損傷或功能障礙。 Covid-19可能誘發(fā)一系列心血管并發(fā)癥，包括急性冠狀動脈綜合征、心肌炎、應(yīng)激性（Takotsubo）心肌病、心律失常和血栓栓塞性疾病。
血栓栓塞性事件
患有Covid-19的重癥成人患者有血栓形成的傾向，靜脈血栓栓塞性疾病的發(fā)生率較高。在一些研究中，即使是接受肝素類藥物預(yù)防的患者也被診斷出血栓栓塞。
腎臟和肝臟功能障礙
盡管SARS-CoV-2主要累及肺部，但在患有重癥Covid-19的成人患者中，腎臟和肝臟功能障礙也可能出現(xiàn)。在2020年美國一項多中心重癥成人隊列研究中，20.6%患者出現(xiàn)急性腎損傷（AKI）并接受腎臟替代治療（RRT）。
其他與重癥監(jiān)護室相關(guān)的并發(fā)癥
患有Covid-19的重癥患者有發(fā)生院內(nèi)感染的風(fēng)險，如呼吸機相關(guān)肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、導(dǎo)管相關(guān)血液感染以及其他并發(fā)癥。
患有Covid-19的危重患者可能出現(xiàn)長時間譫妄和/或腦病。與譫妄相關(guān)的危險因素包括機械通氣、約束措施、苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、血管抑制劑和抗精神病藥物。
治療策略
注意事項
藥物相互作用。所有ICU患者都應(yīng)定期監(jiān)測藥物間相互作用。應(yīng)考慮研究性藥物或采用超適應(yīng)證治療Covid-19的藥物與并發(fā)癥治療藥物之間可能發(fā)生的相互作用。
鎮(zhèn)靜管理。國際指南對預(yù)防、監(jiān)測和治療ICU患者的疼痛、鎮(zhèn)靜和譫妄提出了建議。鎮(zhèn)靜管理策略，如保持輕度鎮(zhèn)靜和盡量減少鎮(zhèn)靜劑暴露，有助于縮短無Covid-19患者的機械通氣時間和在ICU的停留時間。
重癥監(jiān)護后綜合癥（PICS）是一種認知、精神和/或身體殘疾，影響危重患者生存，并在患者離開ICU后持續(xù)存在。PICS患者可能會出現(xiàn)不同程度的損傷，包括深度肌肉虛弱（ICU獲得性虛弱）；思維和判斷問題（認知功能障礙）；以及精神健康問題，如睡眠問題、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、抑郁癥和焦慮癥。雖然沒有單一風(fēng)險因素與PICS有關(guān)，但通過藥物管理、物理康復(fù)、隨訪門診、家庭支持和改善該綜合征的教育，我們有機會將PICS風(fēng)險降到最低。
重癥Covid-19患者應(yīng)住院以接受嚴密監(jiān)測。鑒于病毒在院內(nèi)傳播風(fēng)險高，因此嚴格的感染控制措施必不可少。如果可能，患者應(yīng)佩戴外科口罩以控制感染性飛沫播散。臨床醫(yī)師應(yīng)按照所在醫(yī)院感染預(yù)防策略穿戴適當個人防護裝備（PPE），并且在實施可能增加傳染性氣溶膠的下列操作時格外小心：氣管內(nèi)插管、拔除氣管插管、支氣管鏡檢查、氣管內(nèi)吸痰、霧化治療、高流量鼻導(dǎo)管吸氧、無創(chuàng)通氣以及使用球囊-面罩進行手動輔助通氣。現(xiàn)行指南建議臨床醫(yī)師至少應(yīng)當穿戴好防護服、手套、N95口罩以及護眼裝置；而在實施會產(chǎn)生氣溶膠的操作時，盡可能將患者放置在負壓病房。
重癥Covid-19患者進展為長期危重癥和死亡的風(fēng)險高。因此，在最早的治療窗口期，臨床醫(yī)師應(yīng)與患者合作，研讀最新指南，明確醫(yī)療決策委托人并確定適宜的治療目標。由于疫情期間的感染控制措施可能會阻礙家人探視重癥患者，因此治療團隊應(yīng)制定與患者家人及治療決策委托人之間的溝通計劃。
呼吸治療基本操作
醫(yī)護人員應(yīng)通過測量脈搏血氧飽和度嚴密監(jiān)測患者。應(yīng)采用鼻導(dǎo)管或文丘里（Venturi）面罩給患者吸氧，將血氧飽和度維持在92%至96%之間。決定是否進行氣管插管是重癥Covid-19患者治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床醫(yī)師必須權(quán)衡過早氣管插管與呼吸驟停及緊急插管帶來的風(fēng)險，后者會使醫(yī)護人員面臨更大感染風(fēng)險。呼吸窘迫征象、吸氧難以糾正的低氧血癥及腦病均預(yù)示患者即將發(fā)生呼吸驟停，此時需要緊急行氣管插管并機械通氣。目前尚無一個數(shù)字或算法可以判斷患者是否需要氣管插管，因此臨床醫(yī)師必須考慮各種因素（圖2）。
圖2. Covid-19相關(guān)呼吸衰竭的有創(chuàng)機械通氣治療。
如圖A所示，紫色方框列出的危及生命的癥狀或者紫色和棕褐方框列出的不甚嚴重的癥狀共同決定了患者是否需要氣管插管。在圖B中，“肺不張”是指肺泡萎陷。所有壓力均為呼吸機管路中的測量值，并以大氣壓為參照值。ARDS表示急性呼吸窘迫綜合征，PEEP表示呼氣末正壓。
未接受氣管插管但有低氧血癥的部分患者接受高流量鼻導(dǎo)管吸氧（HFNC）有可能改善氧合并可能避免氣管插管。無創(chuàng)正壓通氣（NIV）可能應(yīng)該僅限于Covid-19合并下列疾病所致呼吸功能不全的患者：慢性阻塞性肺病、心源性肺水腫或阻塞性睡眠呼吸暫停。ARDS不可應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣。
清醒的重癥Covid-19患者在吸入高濃度氧氣時可采用俯臥位，這樣可能改善他們的氣體交換。數(shù)項關(guān)于需要吸氧或無創(chuàng)呼吸支持的Covid-19患者的病例系列報告指出，清醒俯臥位可改善氧合，降低氣管插管率。
迄今為止的最大規(guī)模清醒俯臥位試驗曾進行過相關(guān)的比較。該試驗入組Covid-19引起急性缺氧性呼吸衰竭且需要HFNC的成人患者，比較了清醒俯臥位與標準治療的優(yōu)劣。結(jié)果表明，接受清醒俯臥位的564例患者中，223例（40%）達到了入組后28天內(nèi)氣管插管或死亡這一主要綜合終點。在接受標準治療的557例患者中，257例（46%）達到主要終點（HR，0.86；95% CI，0.75~0.98）。清醒俯臥位組到第28天插管的發(fā)生率低于標準治療組（HR，0.75；95% CI，0.62~0.91），但清醒俯臥位組和標準治療組的28天死亡率沒有差異（HR，0.87；95% CI，0.68-1.11）。
清醒俯臥位的每日最佳持續(xù)時間尚不清楚。在一項清醒俯臥位的薈萃試驗中，與每天保持清醒俯臥位<8小時的患者（48%）相比，平均每天清醒俯臥位≥8小時的151例患者中只有25例（17%）達到插管或死亡這一主要終點。
氣管內(nèi)插管
Covid-19患者的氣管插管應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。穿戴不熟悉的PPE、擔(dān)心醫(yī)護人員發(fā)生感染以及患者的嚴重低氧血癥都導(dǎo)致氣管插管難度增高。如果可能，插管前應(yīng)首先提高血氧飽和度，并快速給予鎮(zhèn)靜和神經(jīng)肌肉阻滯劑誘導(dǎo)。應(yīng)始終將抗病毒過濾器與呼吸管路相連接。可視喉鏡可以幫助插管人員在距離患者較遠的位置看清氣道（參見《困難氣道的管理 |《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》綜述》）。但是，插管人員在首次插管嘗試中即應(yīng)選擇最有可能成功的技術(shù)。二氧化碳波形連續(xù)監(jiān)測是確認氣管插管成功與否的最佳方法。由于鎮(zhèn)靜劑可引起全身血管舒張，再加上正壓通氣，Covid-19患者通常在插管后不久即出現(xiàn)低血壓。因此，在氣管插管之前必須準備好靜脈輸液和升壓藥物。必須密切監(jiān)測血流動力學(xué)變化。
呼吸機管理
現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，重癥Covid-19患者呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性與先前ARDS治療試驗招募的患者群體相似。因此，現(xiàn)行指南建議臨床醫(yī)師遵循過去20年間制定的ARDS治療規(guī)范（圖2B）。該治療策略旨在通過以下方式預(yù)防呼吸機引起的肺損傷：避免肺泡過度擴張，提高吸入氧濃度和周期性肺泡萎陷。
為防止肺泡過度擴張，臨床醫(yī)師應(yīng)限制呼吸機的潮氣量和吸氣末肺泡內(nèi)的最高壓力。為此，臨床醫(yī)師應(yīng)采取“保護性肺通氣”，將呼吸機的潮氣量設(shè)置為6 ml/kg體重。如果患者仍感呼吸窘迫并嘗試呼吸更大的潮氣量，則可將潮氣量設(shè)置為8 ml/kg體重。臨床醫(yī)師應(yīng)實施吸氣末暫停半秒的操作，使呼吸管路壓力在患者和呼吸機之間達到平衡，這一操作每天實施數(shù)次。呼吸暫停結(jié)束時，呼吸管路壓力（“平臺壓”）大致等于肺泡壓力（相對于大氣壓）。為防止肺泡過度擴張，平臺壓不應(yīng)超過30 cm H2O。對于向心性肥胖或胸壁順應(yīng)性差的患者，可能可以使用較高平臺壓，而不引起呼吸機相關(guān)肺損傷。
對于Covid-19相關(guān)ARDS患者，呼吸機設(shè)置較高呼氣末正壓（PEEP）可以防止肺泡萎陷以及肺部不穩(wěn)定區(qū)域的復(fù)張。因此，PEEP可以改善呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性并降低FiO2。但是，PEEP可減少靜脈回心血量并引起血流動力學(xué)不穩(wěn)定。此外，過高的PEEP可能導(dǎo)致肺泡過度擴張并降低呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性。在確定合適的PEEP水平方面，目前尚無最優(yōu)方法。
應(yīng)給患者使用旨在防治疼痛、痛苦和呼吸困難的鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥。這些藥物還可弱化患者的呼吸驅(qū)動力，從而改善患者與機械通氣之間的同步化。對于代謝率高的發(fā)熱患者，在接受保護性肺通氣治療時，鎮(zhèn)靜藥物尤其重要。對輔助呼吸肌仍在工作并且出現(xiàn)難治性低氧血癥的深度鎮(zhèn)靜患者，可以應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑。這些藥物可降低呼吸作功，從而減少氧氣消耗和二氧化碳生成。此外，當患者自主呼吸強烈時，有可能導(dǎo)致人機對抗性肺損傷；此時應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和神經(jīng)肌肉阻滯劑可能有助于降低肺損傷風(fēng)險。
難治性低氧血癥
對于難治性低氧血癥患者（呼吸過程中的PaO2:FiO2 <150 mm Hg，F(xiàn)iO2為0.6，并且設(shè)定適宜的PEEP），臨床醫(yī)師應(yīng)考慮在機械通氣時采用俯臥位。在以接受氣管插管的ARDS患者（與Covid-19無關(guān)）為研究對象的隨機試驗中，患者每天俯臥16個小時可改善氧合并降低死亡率。然而，將患者置于俯臥位需要至少3名訓(xùn)練有素的臨床醫(yī)師團隊，且他們均要穿戴全套PPE。
對于Covid-19并發(fā)嚴重ARDS和低氧血癥的成人患者，盡管優(yōu)化機械通氣策略，仍然無效的患者，可以考慮肺復(fù)張策略。肺復(fù)張是指在機械通氣過程中暫時增加氣道壓力，以打開塌陷的肺泡并改善氧合。目前還沒有研究評估肺復(fù)張對Covid-19引起的嚴重ARDS患者氧合的影響。然而，一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肺復(fù)張可降低死亡率，改善肺復(fù)張后24小時的氧合，并減少了對搶救治療的需求。由于肺復(fù)張可引起肺氣壓傷或低血壓，在操作期間應(yīng)密切監(jiān)測患者。如果患者在肺復(fù)張操作中出現(xiàn)失代償，應(yīng)立即停止操作。
對13項ARDS患者吸入一氧化氮的試驗進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，該療法并沒有降低死亡率。但綜述顯示一氧化氮對氧合有短暫益處，在其他方案失敗后，嘗試吸入一氧化氮作為Covid-19和嚴重ARDS患者的搶救療法是合理的。如果一氧化氮不能改善患者的氧合，則應(yīng)迅速減量，以避免肺血管收縮反彈，這在長期使用一氧化氮停止使用時可能發(fā)生。
體外膜氧合（ECMO）是難治性呼吸衰竭患者的潛在搶救措施。ECMO已用作由Covid-19和難治性低氧血癥引起的ARDS患者的短期挽救性療法。然而，沒有確鑿證據(jù)表明ECMO能對任何原因引起的低氧血癥呼吸衰竭帶來更好臨床結(jié)局。
接受ECMO治療的ARDS患者臨床結(jié)局不盡相同，取決于多種因素，包括低氧性呼吸衰竭的病因、肺部和肺外疾病嚴重程度、是否有合并癥，以及各中心ECMO使用經(jīng)驗。2020年的數(shù)項多中心、觀察性隊列研究報告稱，因Covid-19需要ECMO治療的患者與2018年一項隨機研究中未患Covid-19的ARDS患者接受ECMO治療的死亡率相似。
一項分析報告使用了國際體外生命支持組織（ELSO）登記處的4,812例患者的數(shù)據(jù)，這些患者患有Covid-19并在2020年接受ECMO。2020年5月1日之前開始ECMO的患者，在ECMO開始后90天的死亡率為36.9%（95% CI，34.1%~39.7%）。在同一中心，在2020年5月2日至12月31日之間開始使用ECMO的患者，90天的死亡率為51.9%（95% CI，50.0%~53.8%）。對這些觀察性數(shù)據(jù)的解讀應(yīng)謹慎，因為它們可能反映了轉(zhuǎn)診接受ECMO的Covid-19患者。
由于沒有在Covid-19和缺氧性呼吸衰竭患者中使用ECMO的對照試驗數(shù)據(jù)，無法明確判斷ECMO對這一患者群體的益處。臨床醫(yī)生應(yīng)盡量將患者納入臨床試驗或臨床登記數(shù)據(jù)庫，以便獲得更多數(shù)據(jù)。
支持性治療
Covid-19患者常出現(xiàn)血容量減少，需要接受等張液體復(fù)蘇。補充血容量有助于在氣管插管和正壓通氣期間維持血壓和心輸出量。度過機械通氣最初幾天后，應(yīng)避免液體超負荷。重癥Covid-19患者發(fā)熱和呼吸急促往往會增加非顯性失水，必須特別注意維持水平衡。如果患者血壓低，可以調(diào)整升壓藥劑量，從而將平均動脈壓維持在60至65 mm Hg之間。去甲腎上腺素是首選升壓藥?；颊叱霈F(xiàn)不明原因血流動力學(xué)不穩(wěn)定時，應(yīng)考慮心肌缺血、心肌炎或肺栓塞。
在病例系列研究中，約5%的重癥Covid-19患者接受了腎臟替代治療。腎功能衰竭的病理生理學(xué)機制目前尚不清楚，可能是多種因素作用結(jié)果。由于重癥Covid-19患者透析管路中常出現(xiàn)血液凝固，因此持續(xù)性腎臟替代治療的療效尚不確定。
重癥Covid-19患者常見異常凝血級聯(lián)反應(yīng)，出現(xiàn)諸如血小板減少癥和D-二聚體水平升高，并與死亡率升高相關(guān)。應(yīng)預(yù)防性使用小劑量肝素，以降低靜脈血栓風(fēng)險 。然而，在一項危重癥Covid-19患者病例系列研究中，有三分之一的患者在采取血栓預(yù)防措施情況下仍然出現(xiàn)了靜脈或動脈血栓形成的明顯臨床表現(xiàn)。盡管給予充分肝素抗凝治療，危及生命的血栓事件仍有發(fā)生。對于重癥Covid-19患者，強化抗凝治療或使用直接凝血酶抑制劑的療效與風(fēng)險尚不清楚。
因重癥Covid-19而住院的患者常會接受經(jīng)驗性抗生素治療。但是，首次到醫(yī)院就診的患者很少合并細菌感染。如果患者沒有合并白細胞增多和局灶性肺浸潤影等細菌感染征象，短期給予抗生素之后便可以停用。盡管Covid-19本身可引起長期發(fā)熱，但臨床醫(yī)師仍應(yīng)警惕院內(nèi)感染。
對Covid-19患者實施心肺復(fù)蘇可使醫(yī)護人員暴露于傳染性飛沫和氣溶膠中。因此，復(fù)蘇團隊的所有成員在實施搶救通氣、胸部按壓或除顫之前應(yīng)穿戴好適宜的PPE。
應(yīng)給予接受機械通氣的Covid-19患者適宜營養(yǎng)支持和護理，以防止便秘以及皮膚和角膜損傷。如果患者病情已穩(wěn)定，臨床醫(yī)師應(yīng)嘗試每日暫停持續(xù)鎮(zhèn)靜。但每日喚醒患者可能出現(xiàn)因為呼吸做功增加以及與機械通氣不同步而導(dǎo)致的呼吸窘迫和低氧血癥。
藥物治療
需要常規(guī)氧療的Covid-19患者（即不需要HFNC、NIV或機械通氣的患者）異質(zhì)性較高。部分患者在接受或不接受治療后病情在短期內(nèi)都可得到改善，而另一部分患者病情則會逐漸進展。
對于僅需低流量吸氧的Covid-19患者，可以考慮使用瑞德西韋，但無需使用地塞米松。這些患者的高炎癥狀態(tài)可能還沒有出現(xiàn)或充分發(fā)展，因此地塞米松無效。在ACTT-1試驗的一個亞組分析中，瑞德西韋可明顯縮短臨床恢復(fù)時間，并大幅降低入組時接受常規(guī)氧療患者的死亡率。
而對于大多數(shù)需要常規(guī)氧療的Covid-19患者，建議使用地塞米松+瑞德西韋。在CATCO試驗中，87%的患者接受皮質(zhì)類固醇，與標準治療相比，瑞德西韋顯著降低入組時不需要機械通氣患者亞組的機械通氣需求。在SOLIDARITY試驗中，大約三分之二的患者接受皮質(zhì)類固醇，瑞德西韋顯著降低了入組時接受常規(guī)或HFNC患者亞組的死亡率。
RECOVERY試驗明確顯示，糖皮質(zhì)激素地塞米松對隨機分組時接受機械通氣的Covid-19患者有益。地塞米松組患者的28天死亡率為29.3%，而常規(guī)治療組為41.4%。相反，地塞米松對隨機分組時無需吸氧的患者無益：在這一人群中，地塞米松組和常規(guī)治療組的28天死亡率分別為17.8%和14.0%。
對于需要HFNC或NIV的患者，其全身性炎癥導(dǎo)致低氧血癥成為主要臨床特征，除地塞米松外，患者還能從第二種免疫調(diào)節(jié)劑中獲益。現(xiàn)有證據(jù)表明，在地塞米松治療基礎(chǔ)上增加巴瑞替尼或托珠單抗的益處超過了潛在風(fēng)險。
在RECOVERY試驗中，巴瑞替尼+地塞米松與住院Covid-19患者的生存獲益有關(guān)。ACTT-29和ACTT-415試驗數(shù)據(jù)支持巴瑞替尼的總體安全性和臨床獲益的潛力。在REMAP-CAP試驗中，托珠單抗聯(lián)合皮質(zhì)類固醇減少了患者被收入ICU的快速呼吸失代償患者的院內(nèi)死亡率。
此外，對于需要HFNC或NIV的患者，可以考慮在推薦的免疫調(diào)節(jié)劑組合中加入瑞德西韋，但不應(yīng)單獨應(yīng)用瑞德西韋。在ACTT-1試驗中，Covid-19住院患者接受瑞德西韋或安慰劑，但沒有免疫調(diào)節(jié)劑。在入組時需要HFNC或NIV的193例患者亞組中，瑞德西韋組的患者與安慰劑組的患者在康復(fù)時間上沒有差異（康復(fù)率比為1.09；95% CI，0.76-1.57）。盡管臨床試驗數(shù)據(jù)提示在需要HFNC或NIV的患者中使用瑞德西韋無明顯獲益，但鑒于這些患者接受2種免疫調(diào)節(jié)劑治療，這些治療可能會損害患者的抗病毒反應(yīng)，而直接用瑞德西韋抗病毒治療可能有助于改善療效。
對于需要機械通氣或ECMO的患者，應(yīng)盡快啟動地塞米松+巴瑞替尼或地塞米松加托珠單抗治療。在有低氧血癥和全身炎癥征象的患者（RECOVERY）和重癥及需要器官支持的患者（REMAP-CAP）中，托珠單抗治療獲得總體生存優(yōu)勢。COV-BARRIER試驗的一項擴展研究比較了巴瑞替尼與安慰劑在101例Covid-19重癥患者中的療效。該研究報告，在接受巴瑞替尼的患者中，死亡率明顯降低（28天相對降低46%，60天相對降低44%）。但需要指出，巴瑞替尼或托珠單抗只能與地塞米松或其他皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。
瑞德西韋對處于病程早期、不需要機械通氣或ECMO的Covid-19最為有效。在SOLIDARITY試驗中，在接受機械通氣或ECMO的患者中，使用瑞德西韋治療的患者死亡率有增加趨勢。對于一開始使用瑞德西韋而病情進展到需要機械通氣或ECMO的患者，可以考慮繼續(xù)使用瑞德西韋，直到療程結(jié)束。但2項隨機試驗的亞組分析表明，在接受機械通氣或ECMO的患者中，聯(lián)合使用瑞德西韋+地塞米松沒有臨床益處。
無效療法
單克隆抗體。 國內(nèi)外均有用于治療Covid-19的抗SARS CoV-2單克隆抗體獲得緊急授權(quán)使用，然而，單克隆抗體治療在住院患者中的療效有限，這也取決于流行的毒株，因為病毒突變尤其是omicron變異株可以逃避某些抗體的結(jié)合。迄今為止，現(xiàn)有試驗結(jié)果并未證明單克隆抗體對大多數(shù)住院患者有治療價值。
恢復(fù)期血漿。人們推測來自Covid-19康復(fù)者的血漿對Covid-19有臨床益處，然而，現(xiàn)有證據(jù)并不支持恢復(fù)期血漿在嚴重疾病患者中的明確作用。由于缺乏明顯獲益，不建議機械通氣患者接受恢復(fù)期血漿治療。
伊維菌素。伊維菌素在體外有抗SARS-CoV-2活性；然而，體外研究中使用的藥物水平遠遠超過體內(nèi)安全藥物劑量所達到的水平。而且隨機對照試驗、薈萃分析均提示伊維菌素對防治Covid-19無效。
IL-1抑制劑。IL-1是一種促炎細胞因子，與重癥Covid-19有關(guān)。數(shù)據(jù)表明，IL-1抑制劑（如阿那白滯素）治療與降低Covid-19相關(guān)死亡率有關(guān)，但IL-1抑制劑在Covid-19中的潛在作用還不確定。在意大利和希臘進行的一項隨機試驗評估了皮下注射阿那白滯素10天治療Covid-19住院患者，這些患者的可溶性尿激酶漿細胞激活劑受體（suPAR）升高。與安慰劑相比，阿那白滯素提高了臨床康復(fù)的可能性（50.4% vs. 26.5%；未經(jīng)調(diào)整的臨床嚴重程度評分幾率為0.36，95% CI，0.26~0.49），死亡率降低（3.2% vs. 6.9%；HR，0.45；95% CI，0.21~0.98）。然而，suPAR生物標志物應(yīng)用不廣泛，這些結(jié)果很難在其他地區(qū)應(yīng)用。此外，不確定阿那白滯素是否比其他已證明有效的免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-6抑制劑或JAK抑制劑）有優(yōu)勢。
致謝：本文得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸內(nèi)科項軼教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科夏旸副教授的審閱。
參考文獻
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