腫瘤內(nèi)癌細胞異質(zhì)性（intratumor heterogeneity）是造成癌癥治療失敗的關(guān)鍵因素。肝癌，作為全球第二大致命惡性腫瘤，在病因?qū)W、生物學、以及分子學層面上均表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。大多數(shù)肝癌患者對分子標靶治療耐受度高或者收效甚微，但一部分肝癌患者對免疫療法成效顯著。然而，目前對于病人不同臨床效果的分子機制并不清楚。此外，腫瘤細胞的群體行為以及這種行為對腫瘤微環(huán)境以及病人預后的影響尚待解析。單細胞測序技術(shù)的發(fā)展揭開了腫瘤內(nèi)單個細胞的分子特征，但是將單細胞技術(shù)得到的觀測結(jié)果轉(zhuǎn)化為對腫瘤進化機制的深入理解還面臨諸多挑戰(zhàn)。
2019年10月3日，美國國立衛(wèi)生研究院，國立癌癥研究所王心偉教授（Xin Wei Wang）課題組（共同一作為馬利春和Maria O. Hernandez博士）在Cancer Cell上發(fā)表題為Tumor Cell Biodiversity Drives Microenvironmental Reprogramming in Liver Cancer的文章。該研究解析了腫瘤內(nèi)癌細胞異質(zhì)性對于腫瘤微環(huán)境以及對于患者總生存期的影響，并揭示了腫瘤異質(zhì)程度對免疫療法療效的影響。
作為癌癥探月計劃的先導性研究，Wang課題組對19例在美國國立衛(wèi)生研究院臨床中心進行免疫檢查點抑制劑臨床試驗的肝癌病人進行分析?；趩渭毎D(zhuǎn)錄組測序 （single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技術(shù)，研究組對肝癌患者的腫瘤穿刺活檢樣本進行測序。結(jié)合病人的組織病理切片，研究組發(fā)現(xiàn)肝癌在分子水平，細胞水平以及形態(tài)水平均表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。由此，作者建立了一種衡量腫瘤內(nèi)癌細胞異質(zhì)性的方法，并發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)癌細胞異質(zhì)程度高的病人總體生存周期顯著低于腫瘤異質(zhì)程度低的病人。并且免疫療法對腫瘤抑制程度高的病人療效甚微，而對異質(zhì)程度低的病人作用效果明顯。隨后作者用由傳統(tǒng)測序（RNA-seq）得到的765例肝癌患者的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對單細胞分析的結(jié)果進行驗證，結(jié)果高度一致。
此外，研究組發(fā)現(xiàn)異質(zhì)程度高的腫瘤和異質(zhì)程度低的腫瘤所對應(yīng)的腫瘤微環(huán)境完全不同。例如，在低異質(zhì)度腫瘤中，T細胞表現(xiàn)出高度活性，表明其有可能具備殺傷腫瘤細胞的能力。這種存在顯著差異的腫瘤微環(huán)境也表明，高度異質(zhì)的腫瘤有可能會促使周圍的基質(zhì)細胞重新編程，營造適宜自身生存的微環(huán)境。通過數(shù)據(jù)分析，研究組發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）在高異質(zhì)腫瘤細胞中高度表達，并促使腫瘤微環(huán)境極化。該結(jié)果也在傳統(tǒng)測序數(shù)據(jù)中得到驗證。
綜上，Wang研究組從單細胞水平對腫瘤異質(zhì)性進行深入剖析，揭示了腫瘤異質(zhì)性對腫瘤微環(huán)境以及病人總體生存期的影響，也為當下將免疫檢查點抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑相結(jié)合的臨床試驗提供了有效的科學依據(jù)。
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