2019年8月2日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了Pexidartinib（TURALIO）膠囊用于重癥或功能受限且無法通過手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤(TGCT)成人患者的治療。Pexidartinib成為治療TGCT的第一個獲批系統(tǒng)療法。
TGCT是一種罕見的腫瘤，影響滑膜和肌腱鞘，該腫瘤很少有惡性的，但會導(dǎo)致滑膜和肌腱鞘增厚或過度生長，對周圍組織造成損害。TGCT主要是通過手術(shù)來切除，但對于復(fù)發(fā)、難治或彌漫性腫瘤患者來說，腫瘤很難清除。
Pexidartinib是一款集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，能夠有效地抑制CSF1與CSF1R結(jié)合， CSF1R介導(dǎo)的信號通路是驅(qū)動滑膜中異常細(xì)胞增生的主要因素，而滑膜中異常細(xì)胞增生導(dǎo)致了TGCT的產(chǎn)生。
本次獲批是基于一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究ENLIVEN（NCT02371369）。該研究共納入120例不適合手術(shù)切除的TGCT患者，患者按1:1隨機(jī)分至pexidartinib組與安慰劑組。主要評價指標(biāo)是由獨(dú)立審查委員會確定的（實(shí)體瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)v1.1）患者治療第25周的總緩解率（ORR）。
結(jié)果表明，經(jīng)過25周的治療，pexidartinib組的ORR為38％（95％CI：27，50），完全緩解率為15％，部分緩解率為23％，安慰劑組為0%。23例獲得緩解的患者中，22例患者緩解持續(xù)時間超過6個月，其中13例患者緩解持續(xù)時間超過12個月。
安全性方面， pexidartinib的常見的不良反應(yīng)是LDH升高，AST升高，頭發(fā)顏色改變，ALT升高和膽固醇升高，皮疹，味覺障礙和磷酸鹽減少等。
2019年8月15日， FDA加速批準(zhǔn)entrectinib（ROZLYTREK）用于治療NTRK融合陽性的成人和≥12歲兒童的實(shí)體瘤患者，且要求患者無已知的獲得性耐藥突變、轉(zhuǎn)移性或不適合手術(shù)切除，并在治療后進(jìn)展或沒有令人滿意的標(biāo)準(zhǔn)治療。
FDA同時批準(zhǔn)entrectinib治療ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)成人患者。
Entrectinib為Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的強(qiáng)效抑制劑，適合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK基因融合的實(shí)體瘤患者，并且可以通過血腦屏障，entrectinib已經(jīng)于今年6月在日本首次獲批上市，治療攜帶NTRK基因融合的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤患者。
Entrectinib?
【聚焦前沿】全球首批！ 羅氏“廣譜”抗癌藥Rozlytrek在日本上市
本次獲批是基于ALKA，STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）三項(xiàng)臨床研究。
在54名成人患者中，研究了entrectinib治療攜帶NTRK融合腫瘤的療效，這些患者在三個多中心、單臂、臨床試驗(yàn)中的其中一個中接受不同劑量和時間表的entrectinib; 94％的人每天口服600mg entrectinib。
在54名成人患者中，通過獨(dú)立審查委員會確定的總體反應(yīng)率為57％（95％CI：43，71）。68％的患者的反應(yīng)持續(xù)時間為6個月或更長，45％的患者為12個月或更長。最常見的癌癥是肉瘤，NSCLC，乳腺癌，甲狀腺癌和結(jié)直腸癌。
在51名成人患者中研究了ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效，這些患者在上面提到的三個試驗(yàn)中接受了不同劑量和時間表的entrectinib; 90％的人每天口服600mg entrectinib,總反應(yīng)率為78％（95％CI：65，89），55％的患者的反應(yīng)持續(xù)時間為12個月或更長。
安全性方面，entrectinib的常見的不良反應(yīng)是充血性心力衰竭，中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)，肝毒性，高尿酸血癥，視力障礙，疲勞，便秘等。
2019年8月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)fedratinib（INREBIC）用于治療中危-2或高危的原發(fā)性或繼發(fā)性（真性紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化（MF）成人患者。
本次獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究JAKARTA（NCT01437787）。該研究共納入289例患有中度2或高危真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化（post-PV MF）或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化（post-ET MF）伴有脾腫大的患者?；颊唠S機(jī)接受INREBIC 500 mg（N = 97）、400 mg（n = 96）或安慰劑（n = 96），每日一次，至少服用6個周期（24周）。主要評價指標(biāo)是4周后通過MRI或CT測量進(jìn)行隨訪，在第6周期后脾臟體積從基線減少≥35％的患者比例。
結(jié)果表明，在fedratinib 400mg組和500mg組中，分別有35/96名（36％）患者和39/97名（40%）患者的脾臟體積較基線減少≥35％，而安慰劑組只有1/96名（1%；P<0.001）。Fedratinib 400mg組，脾應(yīng)答的中位持續(xù)時間為18.2個月。此外，40％接受400mg治療的患者骨髓纖維化相關(guān)癥狀減少≥50％，而接受安慰劑治療的患者中僅有9％經(jīng)歷了這些癥狀的減少。
警告!!!
Fedratinib的處方信息提出了有關(guān)嚴(yán)重和致命性腦?。ò╓ernicke腦?。╋L(fēng)險的警告，建議醫(yī)療保健專業(yè)人員在使用fedratinib前以及在治療期間定期評估所有患者的硫胺素水平作為臨床指示。如果懷疑患有腦病，應(yīng)立即停用fedratinib并開始使用腸外硫胺素。
安全性方面，fedratinib治療的患者最常見的不良反應(yīng)（≥20％）是腹瀉，惡心，貧血和嘔吐。
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