2019年8月22日/醫(yī)麥客 eMedClub/--8月20日，致力于開發(fā)腫瘤免疫抗體的瑞典生物技術(shù)公司Alligator Bioscience宣布與總部位于珠海的Biotheus Inc.(普米斯生物)達(dá)成大中華區(qū)抗體協(xié)議。
根據(jù)許可協(xié)議，Alligator已授予普米斯生物在大中華區(qū)(包括中國大陸、香港、臺灣和澳門)對ALLIGATOR-GOLD?抗體的權(quán)利，以創(chuàng)建最多三種雙特異性分子。許可協(xié)議包括將許可擴(kuò)展到涵蓋全球權(quán)利的選項(xiàng)。
該許可協(xié)議包括100萬美元的預(yù)付款，其中Alligator在簽署時(shí)獲得50萬美元，并且在經(jīng)過6個(gè)月的科學(xué)技術(shù)評估后將獲得50萬美元。Alligator有資格獲得總額約為1.42億美元的預(yù)付款、里程碑和期權(quán)費(fèi)。這一金額包括前期和發(fā)展里程碑，總計(jì)約為5200萬美元，全球期權(quán)費(fèi)高達(dá)9000萬美元，加上未來銷售的特許權(quán)使用費(fèi)和分許可收入的份額。Alligator Bioscience首席執(zhí)行官Per Norlén說：“這一協(xié)議是對我們抗體庫的高度認(rèn)可，同時(shí)也是對我們開發(fā)靶向TNFR高親和力抗體方面的專業(yè)知識的認(rèn)可。與普米斯生物等新興中國生物技術(shù)公司的合作，為我們進(jìn)入快速發(fā)展的中國生命科學(xué)市場提供了一個(gè)入口?！?/section>(腫瘤壞死因子受體超家族(TNFR-SF)是一個(gè)具有序列同源性的相關(guān)受體家族。Alligator管線中的幾個(gè)項(xiàng)目都與TNFR超級家族有關(guān)。)ALLIGATOR-GOLD?是Alligator公司自行開發(fā)的人類抗體庫，含有超過600億個(gè)獨(dú)特的抗體片段(也稱為“scFv”)。從該抗體文庫中，可以衍生出靶向所有潛在靶分子的候選藥物。該庫的設(shè)計(jì)能夠產(chǎn)生高功能抗體。ALLIGATOR-GOLD?是Alligator最重要的技術(shù)平臺，可為項(xiàng)目組合開發(fā)新的候選產(chǎn)品。它已被用于開發(fā)ATOR-1015和ALG.APV-527雙特異性抗體。▲ 抗體開發(fā)過程：發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化、組合
（圖片來源：Alligator）
ALLIGATOR-GOLD?中的不同抗體片段在抗體表面的特定序列上彼此不同，這些序列在六個(gè)不同的所謂高變區(qū)中與靶分子結(jié)合。在文庫衍生的所有抗體中，scFv的其余部分都是相同的，這些部分被選擇以實(shí)現(xiàn)最佳的性質(zhì)，包括穩(wěn)定性和產(chǎn)量。ALLIGATOR-GOLD?的可變性旨在模仿和超越人類免疫系統(tǒng)的可變性。基于上述平臺，Alligator已經(jīng)開發(fā)了五種臨床和臨床前候選藥物(ADC-1013、ATOR-1015、ATOR-1017、ALG.APV-527和ATOR-1144)。▲ 研發(fā)管線（圖片來源：Alligator）
ADC-1013是以CD40為靶點(diǎn)的激活型抗體。CD40是表達(dá)于樹突狀細(xì)胞表面的共刺激受體，激活CD40可以觸發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，涉及先天性及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，共同刺激T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。一段時(shí)間以來，它被認(rèn)為是免疫腫瘤學(xué)中一個(gè)新穎的靶點(diǎn)。
2019年1月，ADC-1013的首個(gè)臨床I期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在International Journal of Cancer(https://doi.org/10.1002/ijc)上。藥效學(xué)效應(yīng)和臨床前數(shù)據(jù)支持ADC-1013針對癌癥的進(jìn)一步臨床開發(fā)，并證明了ADC-1013作為PD-1抑制劑的組合療法的潛力。今年6月，ASCO 2019年會上公布的更新結(jié)果顯示，ADC-1013通常安全和耐受性良好。本研究中臨床療效的早期跡象包括1例部分反應(yīng)(PR)的腎細(xì)胞癌患者的和10例長期疾病穩(wěn)定(SD)≥6個(gè)月的患者。2015年8月，Alligator將ADC-1013的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利歸于強(qiáng)生旗下楊森(Janssen)。2019年7月30日，楊森決定停止進(jìn)一步開發(fā)該產(chǎn)品，Alligator重新獲得開發(fā)和商業(yè)化的所有權(quán)利。根據(jù)許可協(xié)議，Alligator已收到4600萬美元的前期和里程碑付款。
ATOR-1015靶向兩種不同的免疫調(diào)節(jié)受體——CTLA-4抑制受體和OX40共刺激受體，該藥物作為單一療法或與其他免疫療法(如PD-1抑制劑)聯(lián)合使用。2018年12月，瑞典醫(yī)療產(chǎn)品管理局(MPA)批準(zhǔn)其開展轉(zhuǎn)移性癌癥患者的I期臨床試驗(yàn)。
ATOR-1017是一種免疫激活型抗體，其靶向腫瘤特異性T細(xì)胞中的共刺激受體4-1BB(CD137)。不同于其他4-1BB抗體， ATOR-1017的免疫刺激功能依賴于免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞上Fcγ受體的交聯(lián)。這使得ATOR-1017能夠靶向高水平表達(dá)4-1BB和Fcγ受體的組織(如腫瘤)，目的是以最小的副作用實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤直接免疫刺激。預(yù)計(jì)將于2019年中期提交臨床試驗(yàn)申請(CTA)。
ALG.APV-527是雙特異性抗體，其中一部分通過共刺激受體4-1BB(CD137)刺激腫瘤特異性T細(xì)胞，另一部分與腫瘤細(xì)胞表面上表達(dá)的5T4蛋白結(jié)合。目前Alligator已提交關(guān)于該候選產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(CTA)。
ATOR-1144是靶向檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4和共刺激受體GITR(糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR)的雙特異性抗體。它通過幾種途徑起作用，使其適用于治療實(shí)體瘤以及血液癌癥。普米斯生物成立于2018年7月，是一家專注于新型生物新藥開發(fā)的制藥公司，致力于治療復(fù)雜機(jī)制的腫瘤及代謝類疾病，開發(fā)已知靶點(diǎn)的me-better和全創(chuàng)新靶點(diǎn)的first-in-class生物創(chuàng)新藥。2018年10月，普米斯生物科技有限公司宣布完成總計(jì)1.8億元人民幣融資，由華金資本、珠海高科創(chuàng)投及弘暉資本聯(lián)合投資。2019年6月，該公司宣布完成2,000萬美元Pre-A輪融資，本輪融資由拾玉領(lǐng)投，前一輪投資人鏵盈基金跟投。點(diǎn)擊圖片查看大圖
據(jù)公開報(bào)道，普米斯擁有獨(dú)特的抗體研發(fā)平臺和雙功能及多功能抗體構(gòu)建平臺，能夠在阻斷免疫抑制的同時(shí)調(diào)控腫瘤微環(huán)境，與現(xiàn)有腫瘤免疫療法相比，有望提高藥物在腫瘤部位的分布，在實(shí)體瘤中具有更好的穿透性。目前普米斯正在推進(jìn)包括單抗和多功能抗體等共計(jì)超過10個(gè)國家一類生物新藥項(xiàng)目。而基于最新的大中華區(qū)抗體協(xié)議，普米斯將利用Alligator公司的專有抗體平臺，創(chuàng)建最多三種雙特異性分子。
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