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一、本例資料

1．臨床資料：

患兒，男，14歲3月齡。因'生長落后13年'就診。患兒系母親的第1胎第1產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.9 kg。母乳喂養(yǎng)至11月齡，嬰幼兒時(shí)期無明顯喂養(yǎng)困難。6月齡頭可豎穩(wěn)，1歲會(huì)叫人，1歲3月齡會(huì)走。現(xiàn)上初中一年級(jí)，學(xué)習(xí)成績較差（語文40~50分，數(shù)學(xué)20~30分）。患兒3歲時(shí)，在外院行'房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)'。4歲時(shí)發(fā)現(xiàn)有'先天性弱視、遠(yuǎn)視'。父母非近親婚配?；純焊赣H身高174 cm，母親身高165 cm，患兒遺傳靶身高（175.5±4.0）cm。否認(rèn)遺傳代謝病家族史。

體格檢查：身高142.5 cm（低于同年齡、同性別正常兒童生長曲線的第3百分位數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差積分－3.26）。體重44 kg（位于同年齡、同性別正常兒童體重的第10~25百分位數(shù)），血壓：109/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。頸蹼，眼距寬、雙側(cè)外眼角下斜，人中長，腭弓高，后發(fā)際低。心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未及。右手通貫掌。雙睪3 ml。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治鼍＃豢崭寡?、胰島素、甲狀腺功能及腎上腺皮質(zhì)功能正常；骨齡10歲，落后于實(shí)際年齡；垂體內(nèi)分泌功能檢測結(jié)果提示部分性生長激素（GH）缺乏（GH峰值6.63 μg/L）；血胰島素樣生長因子1（IGF1）73.20 μg/L [正常范圍(519±168) μg/L]，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）2 500 μg/L [正常范圍(4 354±1 204) μg/L]；腎臟B超：雙腎體積偏小。雙腎切面形態(tài)正常，左腎8.5 cm×3.3 cm，右腎8.4 cm×4.3 cm。腎小管功能蛋白（尿微量蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、β2-微量球蛋白）正常。染色體核型分析正常（46,XY）。垂體磁共振成像：腦垂體高度約4 mm，顯示有部分空蝶鞍，未見明顯異常強(qiáng)化灶，垂體柄居中，鞍旁及視交叉未見明顯異常。

2．基因分析：

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論通過（批準(zhǔn)文號(hào):TJ-IRB20180703），并獲得患兒及父母知情同意。采集患兒及其父母外周靜脈血3 ml，以乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝，送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行內(nèi)分泌Panel-1（含目前已報(bào)道與Noonan綜合征相關(guān)的10個(gè)基因：PTPN11, RASA2, SOS1, KRAS, RAF1, NRAS, SHOC2, BRAF, RIT1, A2ML1）的檢測；結(jié)果未見異常，隨后行全外顯子基因分析。

全外顯子基因分析發(fā)現(xiàn)患兒存在PUF60基因雜合變異（c.931_934del，p.Thr311Glnfs*47），該變異為移碼突變（圖1）?；純焊改冈撐稽c(diǎn)均無變異。經(jīng)Sanger測序進(jìn)行驗(yàn)證及父母來源分析，提示為新發(fā)突變。根據(jù)2015年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南，該移碼突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/span>

二、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

以'Verheij syndrome''PUF60''Verheij綜合征''PUF60基因'為檢索詞，分別檢索2018年1月20日前的PubMed、人類基因組突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。共6篇文獻(xiàn)報(bào)道本征，均為國外文獻(xiàn)，國內(nèi)未見報(bào)道^[2,3,4,5,6]。本例PUF60基因雜合變異（c.931_934del，p.Thr311Glnfs*47）在上述數(shù)據(jù)庫中尚未見報(bào)道。目前文獻(xiàn)已報(bào)道的Verherj綜合征患兒PUF60基因新發(fā)變異見表1。

討論

8q缺失非常罕見。2009年，Verheij等^[1]對2例伴發(fā)多種先天畸形的生長落后、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、髖脫位的荷蘭兒童進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)8q24有新發(fā)的、大片、雜合中間缺失，經(jīng)比較基因組雜交分析顯示缺失范圍分別為15.1 Mb和23.5 Mb。2例患兒的共同缺失區(qū)域?yàn)?.35 Mb，含有22個(gè)基因。隨后，2013年Dauber等^[2]報(bào)道的5例患者，均有眼組織缺損、小頭畸形、發(fā)育遲緩、生長發(fā)育落后，具有特殊的面部特征（包括長人中、鼻孔前傾、鼻短、鼻梁低平、上唇薄、小下頜、頸短、耳前凹、雙顳窄等）以及心臟、腎臟缺陷。其中3例有小頭畸形，4例出現(xiàn)發(fā)育遲緩，4例有腎臟畸形（單側(cè)腎不發(fā)育、腎發(fā)育不全、多囊腎、異位腎融合），4例有關(guān)節(jié)松弛、髖脫位，3例有脊椎異常（骶骨發(fā)育異常、尾骨不發(fā)育、脊柱融合、半椎體），2例有心室缺陷。在5例患者中發(fā)現(xiàn)了5種不同的8q24.3的新發(fā)、雜合、中間缺失。缺失范圍為78 kb~1 Mb，但無相同的斷裂點(diǎn)。最小的共同缺失區(qū)包含3個(gè)基因：SCRIB、NRBP2、PUF60。進(jìn)一步的斑馬魚基因敲除試驗(yàn)提示：SCRIB和PUF60基因單倍劑量不足與此征有關(guān)，而NRBP2缺失與臨床特征無關(guān)。敲除Scrib和Puf60的任一基因均可導(dǎo)致身材矮小、小頭畸形、小下頜；單獨(dú)敲除Scrib基因可導(dǎo)致眼組織缺損和腎臟畸形，而單獨(dú)敲除Puf60基因可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)缺陷；同時(shí)敲除Scrib和Puf60基因?qū)ρ劢M織缺損、心臟、頭圍、腎臟、下頜的外顯率和表現(xiàn)度無變化，但加重了身材矮小的表型。目前為止，尚沒有發(fā)現(xiàn)任何人類遺傳病有SCRIB和NRBP2的單個(gè)核苷酸變異^[2,3]。在上述研究的基礎(chǔ)上，Dauber等^[2]又報(bào)道了第6例患者，有嚴(yán)重的生長發(fā)育落后、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、小頭畸形、特殊的面部特征、抽搐、室間隔缺損、髖關(guān)節(jié)脫位、半椎體以及脊柱側(cè)凸，但無視野缺損和腎臟異常，外顯子測序提示PUF60基因雜合變異（c.505 C>T，p.His169Tyr）。

此后，不斷有關(guān)于PUF60基因雜合變異導(dǎo)致Verheij綜合征的新的報(bào)道^[2,3,4,5,6]。2017年Low等^[4]報(bào)道了12例PUF60基因變異，其中4例為移碼突變，3例錯(cuò)義突變（聚集在PUF60 RNA識(shí)別區(qū)），5例剪接位點(diǎn)突變?；颊叩墓餐卣鳛榘l(fā)育遲緩和身材矮小，但表型的變異性非常顯著。共同的面部特征為：長人中、上唇薄、小下頜、瞼裂?。ㄕ男尤恃郏?。El Chehadeh等^[5]報(bào)道了5例PUF60基因新發(fā)雜合變異，1例為移碼突變，1例錯(cuò)義突變、1例剪接位點(diǎn)突變、2例無義突變。

PUF60屬于RRM half pint家族，包括3個(gè)RRM結(jié)構(gòu)域。PUF60編碼DNA和RNA結(jié)合蛋白，在前體RNA剪接和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用。在前體RNA剪接過程中，PUF60與U2AF2相互作用，促進(jìn)內(nèi)含子在弱的3'剪接位點(diǎn)的剪接有選擇性剪接的作用^[4,7,8]。PUF60雜合功能喪失突變，可致RNA加工、剪接體功能異常而引起人類發(fā)育異常，出現(xiàn)以下表型：生長發(fā)育遲緩和顱面部、心臟、腎臟、眼部、骨骼畸形^[3,5]。

斑馬魚功能試驗(yàn)顯示，PUF60單倍劑量不足與Verheij綜合征的其他表型有關(guān)，與眼睛的發(fā)育缺陷卻無直接關(guān)系。但在已報(bào)道的8例帶有de novo點(diǎn)突變的患者中，有3例患者有虹膜-視網(wǎng)膜缺損^[3]。Santos-Simarro等^[6]報(bào)道的3例患者中有2例有突出的眼睛問題。基因變異為c.439C>T（p. Glu147）和c.1144+1G>A，可影響共識(shí)剪接位點(diǎn)。Graziano等^[3]報(bào)道的1例患者眼睛的問題比較突出，PUF60的變異為c.541 G>A，p.Glu181Lys。作者認(rèn)為眼睛發(fā)育缺陷特別是眼組織缺損在PUF60相關(guān)異常疾病中較為常見，眼組織缺損和持續(xù)性胎兒血管綜合征的聯(lián)合缺陷也見于PUF60變異的個(gè)體，建議把PUF60加入眼睛發(fā)育缺陷的篩查基因panel中^[3]。

本例患兒以生長落后就診，有先天性心臟病史，智力發(fā)育欠佳，面部特征表現(xiàn)為：眼距寬、雙側(cè)外眼角下斜，染色體核型分析46，XY。最初臨床考慮Noonan綜合征的可能性大，但Noonan綜合征的相關(guān)基因panel（PTPN11, SOS1, RASA2, KRAS, RAF1, NRAS, SHOC2, BRAF, RIT1, A2ML1）檢測結(jié)果均陰性，后行全外顯子基因測序發(fā)現(xiàn)患兒存在PUF60基因雜合變異（c.931_934del，p.Thr311Glnfs*47），該變異為移碼突變，不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率低，在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中未見報(bào)道。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，患者父母該位點(diǎn)無變異性?；颊叩腜UF60變異為新發(fā)突變，根據(jù)2015年ACMG指南，該變異符合PVS1(無功能變異——移碼突變)，PS2(患者的新發(fā)變異，且無家族史，親子關(guān)系確定)，PM2(ESP數(shù)據(jù)庫、千人數(shù)據(jù)庫、EXAC數(shù)據(jù)庫中正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異)，考慮為致病性變異。

目前已報(bào)道的Verheij綜合征患者臨床主要表現(xiàn)為：（1）身材矮小。（2）精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。（3）具有特殊的面容特征，如：斜頭或小頭畸形，前額突出；眼內(nèi)眥贅皮；鼻短、鼻梁低平、鼻翼發(fā)育不良、鼻孔前傾、鼻尖顯著；人中長；小下頜；上唇?。浑窆撸活i短；部分有耳前瘺管，耳位輕度低。（4）伴發(fā)各種先天畸形：①腎臟：單側(cè)腎不發(fā)育、腎發(fā)育不全、多囊腎、異位腎融合。②心臟：房間隔缺損、室間隔缺損。③眼睛：雙側(cè)虹膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜缺損。（5）骨骼發(fā)育異常：主要表現(xiàn)脊椎異常（半椎體、脊柱側(cè)凸）、髖關(guān)節(jié)脫位、并指，關(guān)節(jié)松弛。部分Verheij綜合征患者有抽搐、嬰幼兒期喂養(yǎng)困難等。其臨床與Noonan綜合征不易鑒別。二者均有身材矮小、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、具有特殊面部特征、伴發(fā)心臟、腎臟等先天性發(fā)育異常等。區(qū)別在于：Noonan綜合征典型的面部特征為眼裂水平或下斜（95%），且該表型隨年齡出現(xiàn)變化，患者年齡越大，面部特征越不典型。因此年齡大的患者鑒別診斷困難，易造成漏診或誤診^[9,10,11]。其次，Noonan綜合征骨骼的異常主要表現(xiàn)為雞胸、漏斗胸、脊柱異常^[9,10,11]。而Verheij綜合征患者較易出現(xiàn)腎臟發(fā)育不全、眼發(fā)育缺陷，骨骼異常主要為脊椎異常如半椎體、脊柱側(cè)凸等。另外，Noonan綜合征具有明顯的遺傳異質(zhì)性，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳以及由基因突變導(dǎo)致的散發(fā)病例^[9,10,11]。2001年Tartaglia等^[12]報(bào)道Noonan綜合征的致病基因PTPN11，位于染色體12 q24. 1，并發(fā)現(xiàn)約50%的患者為PTPN11突變所致。目前為止已先后發(fā)現(xiàn)RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路中的其他分子相應(yīng)基因的突變（SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1、MEK1、MEK2、SHOC2等）與Noonan綜合征相關(guān)^{[13,14,15,16]}。

本例是中國人群首次報(bào)道的PUF60基因變異導(dǎo)致的Verheij綜合征?；颊呔哂袊?yán)重的生長發(fā)育落后、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、先天性心臟?。ǚ块g隔缺損）、雙腎小等，臨床與Noonan綜合征難以鑒別，提示我們對具有上述臨床表現(xiàn)的患者除注意Noonan綜合征相關(guān)基因檢測外，還應(yīng)注意PUF60基因分析，以免漏診。