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5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾是mRNA上分布廣泛的堿基修飾形式之一，楊運桂研究團隊早期合作研究建立了RNA m5C測序技術(shù)，揭示了m5C修飾在哺乳動物細(xì)胞和組織mRNA的分布圖譜規(guī)律及其通過細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合蛋白ALYREF調(diào)控mRNA出核作用機制（詳見BioArt此前的報道：楊運桂組封面文章揭示RNA甲基化調(diào)控基因出核新機制丨BioArt推薦）【1】。但對于進入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的含有m5C修飾的mRNA的命運決定及其在生理和病理中的調(diào)控作用目前尚不清楚。

2019年7月29日，楊運桂團隊聯(lián)合中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院周芳堅團隊、謝丹團隊和中科院生化細(xì)胞所黃旲團隊在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表題為5-methylcytosine promotes pathogenesisof the bladder cancer through stabilizing mRNAs的研究，發(fā)現(xiàn)m5C通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)新結(jié)合蛋白YBX1調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性，進而調(diào)控膀胱癌的增殖和轉(zhuǎn)移。

研究團隊首先繪制了膀胱癌組織中mRNA上的m5C單位點圖譜，發(fā)現(xiàn)癌癥通路相關(guān)基因的mRNA傾向于高甲基化修飾，隨著膀胱癌分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的疾病進展，相關(guān)原癌基因mRNA m5C甲基化水平逐漸升高。利用Oligo-pull down結(jié)合質(zhì)譜、蛋白解構(gòu)技術(shù)和高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)內(nèi)新的m5C結(jié)合蛋白YBX1，W65是YBX1識別mRNA m5C的關(guān)鍵氨基酸，并且YBX1以m5C依賴的方式調(diào)控mRNA穩(wěn)定蛋白ELAVL1的RNA結(jié)合能力。相比于癌旁組織，m5C甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2和m5C結(jié)合蛋白YBX1在膀胱癌組織中高表達。進一步通過體內(nèi)、體外小鼠成瘤和轉(zhuǎn)移實驗及高通量測序技術(shù)，證明了NSUN2和YBX1以m5C依賴的方式促進HDGFmRNA的穩(wěn)定性并最終促進膀胱癌腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

該研究揭示了mRNA甲基化調(diào)控實體瘤膀胱癌發(fā)生的分子機制，為膀胱癌預(yù)防和治療提供了新的研究方向；在新的層面上揭示了mRNA 甲基化修飾作為新的調(diào)控手段調(diào)控腫瘤的發(fā)生，這種轉(zhuǎn)錄后修飾可能在其它腫瘤疾病中也可能發(fā)揮著重要作用。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0361-y

1. Yang, X., Yang, Y., Sun, B. F., Chen, Y. S., Xu, J. W., Lai, W. Y., ... & Yang, Y. G. (2017). 5-methylcytosine promotes mRNA export—NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m 5 C reader. Cell research, 27(5), 606.

制版人：小嫻子