核小體和染色質(zhì)結構會被衰老所影響：在多種模式生物中的研究表明，在衰老過程中構成核小體的組蛋白水平會下降和組蛋白修飾也會改變，而核小體的這些改變又隨之引起更高層面的染色質(zhì)結構松散。這種染色質(zhì)結構的開放被認為導致了衰老機體的基因表達失衡，并可能由此引發(fā)衰老表型與老年疾病。此前的研究顯示，在酵母細胞中人為的過表達組蛋白基因可部分緩解在衰老過程中因組蛋白水平下降造成的染色質(zhì)缺陷并延長細胞壽命。盡管許多研究證明核小體和染色質(zhì)改變是衰老的結果，但是對于細胞如何應對這些變化卻從未有過深入的研究。
美國貝勒醫(yī)學院黨巍巍課題組發(fā)現(xiàn)新型染色質(zhì)應激反應可延長細胞壽命：“Cellular responseto moderate chromatin architectural defects promotes longevity”，該研究成果于7月10日在Science Advances 雜志上發(fā)表。本文第一作者為黨巍巍課題組研究生俞若凡。
黨巍巍課題組利用了釀酒酵母在遺傳學研究中的優(yōu)勢，構建了表達不同量組蛋白H3/H4基因的酵母菌株，并發(fā)現(xiàn)組蛋白的少量下降可以顯著增加酵母的復制壽命(replicative lifespan)，并在一定程度上使細胞的染色質(zhì)結構更加開放。通過基因上位實驗，細胞轉錄組與細胞周期的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)這一長壽表型依賴于TOR通路的抑制。
研究人員進一步探究了染色質(zhì)結構對細胞生理和轉錄組的影響，并發(fā)現(xiàn)除去組蛋白的下降，其他可能引發(fā)染色質(zhì)結構改變的基因突變——如組蛋白伴侶與染色質(zhì)重塑因子的敲除，均可引發(fā)相似的呼吸活動增強，并會激活類似的應激基因表達。研究人員由此提出“染色質(zhì)結構缺陷”（Chromatin architectural defect，CAD）本身是一種刺激，并能引發(fā)其對應的應激狀態(tài)，從而影響細胞生理活動。
由于組蛋白，核小體與染色質(zhì)結構在真核生物中非常保守，研究人員認為染色質(zhì)結構缺陷與其引發(fā)的應激反應也可能在其它模式生物中存在。轉錄組分析表明遭受染色質(zhì)結構缺陷的釀酒酵母，果蠅，秀麗隱桿線蟲與小鼠都擁有類似的基因表達特征顯示TOR通路受到抑制，顯示染色質(zhì)結構缺陷應激的保守性。同時，其他課題組的研究也表明組蛋白H2A的敲低在線蟲中能夠延長壽命。這些證據(jù)表明染色質(zhì)應激反應可能也存在于其他真核生物體內(nèi)。如果人類細胞也擁有這種機制，未來有望提高這些基因表達，實現(xiàn)對衰老過程的干預。這是細胞內(nèi)在的抗衰老機制，如果早一點激活，或者使其表達水平更高，就可能實現(xiàn)抗衰老效果。
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https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaav1165
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