癌癥干細(xì)胞的概念源于加拿大干細(xì)胞學(xué)家John Dick實(shí)驗(yàn)室1994年發(fā)表的一篇論文【1】。該概念借鑒了正常組織發(fā)育過程中干細(xì)胞自我更新及分化成功能細(xì)胞的行為，后來在很多腫瘤里都發(fā)現(xiàn)了行為類似于“干細(xì)胞”的癌癥細(xì)胞。這在一定程度上解釋了腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。而傳統(tǒng)化療藥物不能殺死癌癥干細(xì)胞（實(shí)際上正常干細(xì)胞也有此特性）已經(jīng)得到很多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。但這個(gè)概念也遭遇了極大的挑戰(zhàn)，特別是細(xì)胞的可塑性的概念對(duì)傾向于等級(jí)的癌癥干細(xì)胞概念有很大沖擊。最近的 Cell Stem Cell (2019一月?？? 和“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”專文討論了癌癥干細(xì)胞研究的現(xiàn)狀及其挑戰(zhàn)【2-4】。癌癥干細(xì)胞概念的核心價(jià)值在于靶向癌癥干細(xì)胞治療從而實(shí)現(xiàn)腫瘤有效控制，不然就是一個(gè)沒有價(jià)值的概念。這也是目前該領(lǐng)域誕生25年來面臨的最大挑戰(zhàn)，截至目前還沒有基于靶向癌癥干細(xì)胞的有效臨床抗腫瘤手段及藥物。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是目前最難治療的腫瘤之一，快速發(fā)展的癌癥基因組及分子診斷分型豐富了我們對(duì)腫瘤的了解，但目前沒有基于這些進(jìn)展而發(fā)展出臨床干預(yù)手段和有效藥物。包括近期的免疫治療也沒有改變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床現(xiàn)狀。腦瘤干細(xì)胞由另一位加拿大科學(xué)家Peter Dirks實(shí)驗(yàn)室于2003年報(bào)道【5】。德國(guó)癌癥研究中心劉海坤實(shí)驗(yàn)室曾經(jīng)于2014年報(bào)道在小鼠自發(fā)膠質(zhì)瘤模型中利用特異性基因打靶的方式可抑制癌癥干細(xì)胞的干性，顯著延長(zhǎng)小鼠壽命 【6】。該試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈C明了靶向癌癥干細(xì)胞是可行的治療手段，該論文還被評(píng)為14年Cell Stem Cell 最佳論文之一。
過去幾年，劉海坤實(shí)驗(yàn)室研究重點(diǎn)之一轉(zhuǎn)向發(fā)現(xiàn)癌癥干細(xì)胞的新藥物靶點(diǎn)。2019年7月11日，該課題組繼續(xù)在Cell Stem Cell上發(fā)表文章GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile，揭示了在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，GPD1的特異性表達(dá)改變了其代謝特征，可作為癌癥干細(xì)胞的有效靶點(diǎn)。
通過Ribosome Profiling 技術(shù)比較癌癥干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞正在翻譯的RNA之不同，研究人員發(fā)現(xiàn)了一批只在腦瘤干細(xì)胞而不在正常神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)的蛋白。而甘油三磷酸脫氫酶GPD1蛋白因其幾個(gè)有趣的特征，吸引了研究人員的注意力：1）作為一個(gè)酶，是天然藥物靶點(diǎn)；2）表達(dá)特異，正常大腦幾乎不表達(dá)這個(gè)基因；3）基因敲除以后正常小鼠沒有異常，代表靶向這個(gè)蛋白沒有副作用；4）在哺乳動(dòng)物細(xì)胞里幾乎沒有什么功能性研究。
之后，研究人員發(fā)現(xiàn)GPD1在體內(nèi)只存在于處于休眠狀態(tài)的癌癥干細(xì)胞里（Dormant cancer stem cell），這部分細(xì)胞大部分分布于腦瘤的邊緣浸潤(rùn)區(qū)，而這群細(xì)胞在小鼠化療以后被激活。最重要的是，如果在小鼠自發(fā)腫瘤模型內(nèi)腫瘤特異性敲降GPD1, 荷瘤小鼠存活變長(zhǎng)。證明GPD1是癌癥干細(xì)胞有效靶點(diǎn)。據(jù)此，研究人員和著名的藥物公司合作開發(fā)GPD1抑制劑，目前進(jìn)展非常順利。
因?yàn)镚PD1是調(diào)控糖酵解及甘油代謝途徑的關(guān)鍵酶，這說明休眠癌癥干細(xì)胞在有效利用這個(gè)代謝途徑。在酵母里GPD1是一個(gè)細(xì)胞應(yīng)激蛋白，其表達(dá)對(duì)于滲透壓變化及其他壓力變化敏感。研究人員做了一系列的代謝組學(xué)分析證明癌癥干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的確有很大不同，而這里很多的不同依賴于GPD1的表達(dá)，這些跡象顯示癌癥干細(xì)胞在代謝上有非常特異的機(jī)制，這可能代表了是今后癌癥靶向治療一個(gè)新的方向。有趣的是，甘油代謝途徑在動(dòng)物冬眠和昆蟲滯育的代謝調(diào)節(jié)都有重要的作用，這也顯示癌癥干細(xì)胞激活了一些特異的細(xì)胞應(yīng)激存活的機(jī)制來抵御環(huán)境壓力，可能進(jìn)入了一種類似“冬眠”的狀態(tài)，這也為今后的研究提供了有趣而意外的新方向。而GPD1抑制劑可能成為臨床驗(yàn)證“癌癥干細(xì)胞”這個(gè)概念的潛在藥物。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.06.004
制版人：珂
參考文獻(xiàn)
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