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RRx-001是通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞和腫瘤相關(guān)中性粒細胞的表觀遺傳學特性來影響腫瘤的微環(huán)境，從而逆轉(zhuǎn)小細胞肺癌化療耐藥的一種表觀-免疫抑制劑。

今年ASCO報道了二期QUADRUPLETHREAT研究，該研究共納入26例鉑類耐藥/難治性或既往已接受過二線以上化療方案的小細胞肺癌患者，這些患者接受RRx-001治療，4mg RRx-001，每周一次，再繼續(xù)用EP方案化療，評價其療效。在進展的過程中停止使用RRx-001,并且在停用的第一天對患者再次使用既往已經(jīng)耐藥的EP方案（依托泊苷80-100mg/m2（1,2,3天）+ 順鉑60-80mg/m2（1天）或卡鉑AUC5-6（1天））進行4-6周期的化療。

實驗結(jié)果：對入組患者進行了更長時間的隨訪，發(fā)現(xiàn)接受RRX-001治療后，再次重啟EP，1人獲得了完全緩解，6人部分緩解，客觀緩解率為26.9%，中位OS為8.6個月，12個月OS率為44.1%，效果驚人。

副作用：RRx-001耐受性良好，且再次使用EP方案后發(fā)生3-4級骨髓抑制的概率小于10%，比以往統(tǒng)計的一線治療過程中EP方案發(fā)生3-4級骨髓抑制的概率相對要低。

ASCO2019大會上公布了 lurbinectedin 單藥二線治療復(fù)發(fā)小細胞肺癌（SCLC）II期籃子研究的結(jié)果。

該研究為多中心的單臂研究，共納入了105例一線化療后疾病進展的廣泛期SCLC患者，之前接受過1線化療或者免疫治療，腦轉(zhuǎn)移排除， lurbinectedin 單藥（3.2mg/m2,1h,每3周一次）治療，主要研究終點為客觀有效率ORR，次要研究終點為療效持續(xù)時間 (DOR)、無進展生存期 (PFS)、總體生存期 (OS) 和安全性。

結(jié)果顯示，全部患者ORR為35.2%，疾病控制率為68.6%，中位應(yīng)答持續(xù)時間（DoR）5.3個月，中位PFS 3.9個月，中位OS 9.3個月；

安全性方面，3-4級的不良事件主要包括中性白細胞增多發(fā)生率22.9%，粒細胞減少性發(fā)熱4.8%，貧血6.7%，血小板減少4.8%。

按中位無化療間隔時間(CTFI)進行亞組分層分析：

敏感型SCLC患者（定義為CTFI≥90天）的ORR為45%，疾病控制率81.7%，中位DoR為6.2個月，中位PFS 4.6個月，中位OS 11.9個月；

耐藥型SCLC患者（定義為CTFI<90天）的ORR為22.2%，疾病控制率51.1%，中位DoR 4.7個月，中位PFS 2.6個月，中位生存期5.0個月。

此外大會還對目前小細胞肺癌二線藥物進行橫向比較，與拓撲替康以及nivolumab（O藥）相比，患者的基線特征相似，但Lurbinectedin二線治療小細胞肺癌不劣于其他化療藥和nivolumab（O藥），而總生存期可能還有優(yōu)勢。

Lurbinectedin 是PharmaMar公司研發(fā)的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制劑，該藥以1期漂亮的數(shù)據(jù)于去年獲得了FDA孤兒藥認定，用于二線治療SCLC。Lubrinectedin的作用機理是：能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝共價結(jié)合，抑制RMG1和RMG2，使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。

此外PharmaMar公司宣布啟動一項重要的ATLANTIS3期階段臨床試驗，該研究旨在評估lurbinectedin結(jié)合阿霉素（doxorubicin）治療含鉑類耐藥的小細胞肺癌（SCLC）的療效和安全性。

廣泛期SCLC患者一線標準治療方案為含鉑雙藥化療，但是化療會引起骨髓抑制，既往研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑trilaciclib能緩解骨髓抑制，基于此開展了經(jīng)治廣泛期SCLC患者，隨機接受拓撲替康聯(lián)合trilaciclib或安慰劑治療的隨機、雙盲、多中心2期研究。

該研究共納入91例患者，隨機分為三組,分別為：①T (240 mg/m2) + 0.75 mg/m2拓撲替康（n=30）；②T (240 mg/m2) + 1.5 mg/m2拓撲替康（n=32）；③安慰劑(P) + 1.5 mg/m2拓撲替康（n=28），第1～5天靜脈治療，21天為1周期。研究評價包括安全性、耐受性、骨髓抑制情況及療效的評估。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受拓撲替康1.5 mg/m2治療的患者中，使用trilaciclib顯著降低了嚴重的中性粒細胞減少的發(fā)生率，試驗組40.6% vs 對照組75.6%，P=0.016），而且中性粒細胞減少的持續(xù)時間也較短，試驗組2天vs 對照組8天，P= <0.0001。

治療5周后，trilaciclib治療組中，更少的患者接受紅細胞輸注，粒細胞集落刺激因子（GCSF）治療及其他原因?qū)е碌闹委焺┝繙p少，②③組治療療效相似，中位無進展生存（PFS）期均為4.2個月，HR 0.83，目前總生存（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟。

Trilaciclib（藍色）與安慰劑（黃色）對比，可明顯減輕骨髓抑制

總之，trilaciclib聯(lián)合拓撲替康二線或三線治療SCLC的2期研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)與拓撲替康單藥治療相比，trilaciclib聯(lián)合拓撲替康治療，能夠顯著減少嚴重骨髓抑制的發(fā)生率和持續(xù)時間，而且兩者療效相當。一項trilaciclib+atezo+EC對比atezo+EC一線治療廣泛期SCLC的2期研究正在進行（NCT03041311），期待該研究能夠為新的trilaciclib聯(lián)合治療模式提供依據(jù)。