乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，并且易復發(fā)轉移，部分類型的乳腺癌在診斷20年后還會復發(fā)。此前研究結果顯示，在乳腺癌的復發(fā)轉移過程中，晚期轉移性乳腺癌出現(xiàn)了早期乳腺癌所沒有的驅動基因突變。轉移性乳腺癌的臨床相關基因組改變有著豐富基因組圖譜，并且比早期乳腺癌更復雜。但轉移性乳腺癌中的基因組變化尚未完全表征。
為深入分析晚期轉移型乳腺癌的基因組變化，來自法國、瑞士和美國的研究團隊對來自600多名轉移性乳腺癌患者的樣本進行了全外顯子組測序，并在同一亞型中識別出與早期乳腺癌不同的基因變化。該研究指出了晚期轉移性乳腺癌的基因突變特征，為相關治療藥物反應、預后和腫瘤發(fā)展提供了線索。5月23日，相關研究成果在線發(fā)表在《自然》。
該研究對來自6項精確醫(yī)學試驗的629例轉移性乳腺癌患者的血液和腫瘤樣本進行了研究分析，其中包括381例激素受體陽性HER2陰性樣本、128例三陰性乳腺癌樣本和30例HER2陽性樣本。研究人員對腫瘤樣本進行了外顯子測序，平均測序深度為100~120×。并利用生物信息學方法，對617例轉移性乳腺癌患者樣本中的體細胞單核苷酸變異、小片段插入和缺失、拷貝數(shù)變異進行了分析鑒定。
在確定21個基因至少在一種轉移性乳腺癌亞型中發(fā)生顯著突變后，研究團隊開始探索轉移性乳腺癌與原發(fā)腫瘤相比所表現(xiàn)出的過度基因表達變化，尤其是那些似乎與特定臨床結果或藥物反應相吻合的基因變化。
圖：研究工作流程
通過與TCGA（the Cancer Genome Altas）數(shù)據(jù)庫中早期乳腺癌數(shù)據(jù)進行比較，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽性HER2陰性轉移性乳腺癌中，有9個明顯的驅動基因、18個擴增子以及在早期乳腺癌中富集的一些突變標簽。這9個基因分別為TP53、ESR1、GATA3、KMT2C、NCOR1、AKT1、NF1、RIC8A和RB1，其中TP53、RB1和NF1突變與激素受體陽性HER2陰性轉移性乳腺癌生存率差密切相關。在三陰性乳腺癌中，約7%的轉移性腫瘤更容易發(fā)生影響同源重組基因拷貝的功能缺失突變。同樣的基因變化在早期三陰性乳腺癌中只占2%。
該研究發(fā)現(xiàn)的新的轉移性腫瘤特征，有助于研究與患者預后或對特定治療反應相關的基因變化。例如，腫瘤中的特定突變信號與病例分層有關。RB1和NF1突變似乎與HR陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者的不良預后相吻合。此外，該研究還深入分析了與RB1突變存在相關的CDK4抑制劑耐藥性，研究用數(shù)據(jù)來自參與CDK4抑制劑聯(lián)合內分泌治療的1,500多名患者的隨機試驗。
該研究揭示了與晚期乳腺癌密切相關的基因組改變，并比早期乳腺癌復雜得多，表明部分基因突變可導致基因組改變和疾病惡化。同時該研究揭示的基因組變化改變與臨床相關性更強，包括如低生存期、藥物耐受等。通過研究這些基因比那花或有助于更早、更有效地篩選出可接受臨床試驗治療的患者，改善乳腺癌治療現(xiàn)狀。
參考資料：
1.Genomic characterization of metastatic breast cancers
2.Metastatic Breast Cancer Genomes Point to Distinct Features, Tumor Evolution
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