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第55例

患者女性，57歲，ECOG 0分，既往史無特殊，否認(rèn)家族史。2013年5月7日，全麻下行右乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：（右乳）導(dǎo)管內(nèi)癌（中、高級(jí)別，部分粉刺癌），局灶間質(zhì)浸潤(rùn)，腫物大小2cm×1.5cm×1.5cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（0/10）。免疫組：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki-67：20%。病理會(huì)診：（右乳腺）導(dǎo)管原位癌（高級(jí)別）。免疫組化：P63(+)，Actin（SM)(+)，ER(-)，PR(-)，HER2(3+)。術(shù)后診斷：右側(cè)乳腺癌，右側(cè)乳腺癌根治術(shù)后，pTispN0M0。因?yàn)榛颊咴\斷為導(dǎo)管內(nèi)癌，處于早期，患者出于經(jīng)濟(jì)壓力，決定放棄曲妥珠單抗輔助治療，遂予以多西他賽+環(huán)磷酰胺（DC）方案輔助治療4周期。

2014年8月15日，患者隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。無病生存期(disease-free survival，DFS)約15個(gè)月。彩超下行肝臟病灶穿刺，病理回報(bào)：癌，考慮乳腺來源，ER(25%+)，PR(15%+)，HER2(3+)，Ki-67：30%，GCDFP-15(+)，Mammaglobin(-)。診斷：右側(cè)乳腺癌術(shù)后，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，rT0N0M1，Ⅳ期。治療：曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱（H+NX）方案化療8周期，綜合療效評(píng)價(jià)為完全緩解(complete response，CR)。后續(xù)予以曲妥珠單抗+卡培他濱（H+X）維持治療至2016年9月。

2016年9月，上腹部MRI檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移（圖1）。彩超：右鎖骨上可見2.1cm×1.7cm淋巴結(jié)，形態(tài)略不規(guī)整，邊界欠清，內(nèi)呈不均勻低回聲，提示右鎖骨上淋巴結(jié)腫大。

圖1 上腹部MRI多發(fā)肝轉(zhuǎn)移

腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)1達(dá)25個(gè)月。臨床診斷：右乳癌術(shù)后rT₀N₀M₁，IV期，肝轉(zhuǎn)移、右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。治療方案：曲妥珠單抗+吉西他濱（GH）方案治療2周期。不良反應(yīng)：II度骨髓抑制、I度胃腸道反應(yīng)。

圖2上腹部MRI對(duì)照

GH方案治療2周期后，上腹部MRI（圖2）和彩超檢查（表1），綜合療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。

2016年11月，予以更換治療方案為曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（TCH），共應(yīng)用8周期，不良反應(yīng)：II度骨髓抑制，I度胃腸道反應(yīng)。

圖3 患者更換方案后上腹部MRI增強(qiáng)結(jié)果

表1 曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑彩超檢查對(duì)照表

患者綜合療效評(píng)價(jià)為部分緩解（partial response，PR）。其后予以H+T化療2周期，綜合療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），經(jīng)MDT討論，病情處于穩(wěn)定，建議給予肝臟局部治療。

2017年6月8日，全麻下行經(jīng)皮彩超引導(dǎo)下肝左內(nèi)葉轉(zhuǎn)移癌及第二肝門區(qū)病灶微波消融治療術(shù)。術(shù)中肝轉(zhuǎn)移灶穿刺病理：癌。免疫組化：ER(+)30%，PR(+)10%，HER2(3+)，Ki-67(+)45%。

維持治療：H+T化療8周期，耐受性下降，乏力較著，III度骨髓抑制，2017年12月停藥。

PFS3為13個(gè)月。2017年12月25日，患者復(fù)查上腹部MRI，提示肝內(nèi)病灶進(jìn)展（圖4）。

圖4 上腹部MRI增強(qiáng)（2017年12月25日）

2017年12月28日，開始予以曲妥珠單抗+阿那曲唑治療4個(gè)月。復(fù)查上腹部MRI提示肝內(nèi)病灶進(jìn)展（圖5）。

圖5 曲妥珠單抗+阿那曲唑治療4個(gè)月后上腹部MRI對(duì)照

2018年4月27日，患者應(yīng)為肝臟病灶再次進(jìn)展，予以更換治療方案為曲妥珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇共計(jì)治療2周期，不良反應(yīng)：III度骨髓抑制、II度胃腸道反應(yīng)、乏力、食欲差。2周期后復(fù)查彩超，結(jié)果示：右鎖骨上可見大小1.8cm×1.3cm淋巴結(jié)，形態(tài)不規(guī)整，邊界欠清。右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理：癌。免疫組化：ER(+)1%，PR(+)25%，HER2(3+)，Ki-67(+)35%。綜合療效評(píng)價(jià)為PD（圖6）。

圖6 曲妥珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇2周期后復(fù)查上腹部MRI

2018年7月2日，患者因?yàn)楦闻K病灶進(jìn)展，右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，予以更換治療方案為拉帕替尼+白蛋白結(jié)合型紫杉醇，共計(jì)4周期，不良反應(yīng)提示為Ⅵ度骨髓抑制、Ⅱ度胃腸道反應(yīng)、乏力、食欲差?；颊吣褪苄圆睿委煶掷m(xù)至2018年12月，鎖骨區(qū)CT可見小于1cm淋巴結(jié)，彩超鎖骨區(qū)未見腫大淋巴結(jié)。綜合療效評(píng)價(jià)為PR（圖7）。

圖7 拉帕替尼+白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療4周期

2018年12月19日，患者因?yàn)樗幬锊荒苣褪?，再次更換化療方案為拉帕替尼+曲妥珠單抗+依西美坦治療持續(xù)至今，不良反應(yīng)：I度胃腸道反應(yīng)、面部1級(jí)皮疹、乏力。

目前該患者總生存期6年（表2）。

表2 患者治療歷程回顧

點(diǎn)評(píng)

本病例為首診乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），雖然腫物偏大且HER2陽性，但考慮未見浸潤(rùn)癌成分，無抗HER2治療指征。此后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移病灶穿刺病理回報(bào)為癌，但病理并未報(bào)告腫瘤類型，影響診療過程中選擇治療方案。且患者診療過程中應(yīng)定期進(jìn)行隨訪、復(fù)查，以明確患者病情，該患者在手術(shù)前后至第一次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中影像資料缺失，影響診療規(guī)范進(jìn)行。后續(xù)按照HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2治療后，多線治療獲得不同程度的緩解，而使用曲妥珠單抗+拉帕替尼這樣不同作用機(jī)制的靶向聯(lián)合治療后，目前患者病情穩(wěn)定，耐受性良好，獲益明顯。

1.關(guān)于HER2陽性DCIS是否需要抗HER2治療？

2017年《乳腺原位（內(nèi)）癌治療指南》指出：DCIS為非浸潤(rùn)性癌，多數(shù)發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位（TDLU），也可發(fā)生于大導(dǎo)管，是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)的原位癌。在實(shí)際工作中，多將DCIS分為3級(jí)，即低級(jí)別、中級(jí)別和高級(jí)別。高級(jí)別DCIS往往由較大的多形性細(xì)胞構(gòu)成，核仁明顯、核分裂象常見。DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的危險(xiǎn)因素與患者年齡、腫瘤體積、切緣狀況及組織病理學(xué)分級(jí)有關(guān)。對(duì)于HER2陽性的DCIS患者，目前尚無HER2陽性導(dǎo)管原位癌或者伴有微浸潤(rùn)患者能夠從靶向輔助治療中獲益的明確相關(guān)證據(jù)，而且對(duì)于抗HER2治療不能依據(jù)腫瘤大小進(jìn)行主觀判斷，因此不需要行抗HER2治療。但需要注意的是當(dāng)病理診斷為微浸潤(rùn)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免將T1a診斷為微浸潤(rùn)，造成低估，必要時(shí)可以在重復(fù)檢測(cè)病理或者病理會(huì)診。Ⅲ期NSABPB-43臨床研究^[1]預(yù)計(jì)入組2000例接受乳房腫塊切除術(shù)和放療的HER2陽性DCIS患者，隨機(jī)進(jìn)入放療＋曲妥珠單抗治療組或者單純放療組，隨訪結(jié)果尚未公布。由此可知，雖然目前尚未推薦HER2陽性的DCIS進(jìn)行抗HER2治療，但針對(duì)高?；颊叩拿芮须S訪是必要的。本例患者未進(jìn)行抗HER2治療，但術(shù)后短期內(nèi)即出現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，可見對(duì)于DCIS而言，HER2+可能也是高危因素之一。

此外，對(duì)于激素受體陽性的DCIS患者可以接受5年他莫昔芬的治療，他莫昔芬可以明顯降低所有（包括同側(cè)和對(duì)側(cè)）乳腺腫瘤事件的發(fā)生。

2.HER2陽性晚期乳腺癌，抗HER2是成功的關(guān)鍵

《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2019》指出：對(duì)于既往未接受過曲妥珠單抗輔助治療的HER-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的方案是這部分患者晚期一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。本例患者在輔助治療中已使用了多西他賽，但《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)》指出對(duì)于以下患者可以考慮紫杉類藥物再應(yīng)用：①紫杉類藥物新輔助治療有效；②紫杉類藥物輔助治療結(jié)束一年以后復(fù)發(fā)；③紫杉類藥物解救治療有效后停藥。本病例中，患者一線抗HER2治療使用曲妥珠單抗，但在化療方面選用的藥物欠佳，應(yīng)考慮繼續(xù)以紫杉類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合靶向治療，即TXH方案，爭(zhēng)取一線治療取得更加明顯的臨床獲益?；仡櫥颊咭痪€NXH方案后續(xù)予以HX方案維持，獲得了長(zhǎng)達(dá)25個(gè)月的緩解時(shí)間。而對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，需要根據(jù)患者既往治療判斷。如果既往治療有效，因?yàn)槎拘曰蚪?jīng)濟(jì)原因停藥，則優(yōu)先考慮繼續(xù)使用曲妥珠單抗，換用其他化療藥；如果在短期治療中進(jìn)展，則優(yōu)先考慮更換抗HER2藥物。本病例中，患者一線治療使用曲妥珠單抗，治療有效1年后停藥，雖然已從治療中獲益，但因?yàn)榛颊呤且痪€治療，曲妥珠單抗應(yīng)使用至疾病進(jìn)展，而不應(yīng)該停藥，這為后期的疾病復(fù)發(fā)埋下了伏筆。

后續(xù)疾病再次復(fù)發(fā)，原則上可以繼續(xù)使用曲妥珠單抗至疾病進(jìn)展。HERMINE研究^[2]發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展后乳腺癌患者繼續(xù)接受曲妥珠治療的中位OS和TTP均比停止使用顯著延長(zhǎng)。該研究進(jìn)一步確認(rèn)了曲妥珠單抗作為一線藥物適用于臨床治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本病例中患者反復(fù)因抗HER2治療獲益，可見對(duì)于HER2+晚期乳腺癌患者而言，抗HER2治療才是關(guān)鍵。但患者在XH維持治療期間出現(xiàn)了疾病的進(jìn)展，應(yīng)考慮二線抗HER2藥物拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌或者化療。

3.多線抗HER2方案的選擇

本病例患者最后采用曲妥珠單抗+拉帕替尼聯(lián)合靶向治療，截至目前患者仍從抗HER2治療中獲益。在抗HER2的后線治療方案選擇中，曲妥珠單抗+拉帕替尼（HL）方案同樣符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》的推薦。EGF104900研究^[3]證相對(duì)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，單藥T-DM1治療有顯著的PFS和OS獲益，因此國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)的抗HER2二線治療方案是T-DM1單藥，目前T-DM1尚未在國(guó)內(nèi)上市，可以鼓勵(lì)患者通過臨床研究，以取得最佳生存獲益。

本病例治療的經(jīng)驗(yàn)

本病例中，患者雖然診斷為DCIS，但短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，值得臨床警示。后續(xù)靶向治療以及雙靶治療等全程管理治療后，獲得長(zhǎng)期生存獲益，效果非常顯著，可見對(duì)于HER2陽性患者而言，更需要全程管理以及全程抗HER2治療，此病例可作為此類患者治療方案的借鑒。