腦膠質瘤是由于大腦和脊髓膠質細胞癌變所產(chǎn)生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤。根據(jù)病理可分為星形細胞瘤、髓母細胞瘤、多形膠母細胞瘤、室管膜瘤和少枝膠母細胞瘤等。由于腦膠質瘤是浸潤性生長,和正常的腦組織沒有明顯界限,因此手術很難完全切除或由于腫瘤生長的位置特殊而甚至無法進行手術。對于一些高級別的膠質瘤,往往還需要進行放療、化療和靶向治療等。
O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一種DNA損傷修復酶,其可將甲基化鳥嘌呤的O6位甲基移除到自身的活性半胱氨酸殘基上,同時自身不可逆失活為烷基化MGMT[1]。MGMT的基因位于染色體10q26,其啟動子包括富含97個CG二核苷酸(CpG位點)的CpG島。正常組織中,CpG位點一般都處在非甲基化狀態(tài)。當CpG位點發(fā)生甲基化后,將使得染色質結構改變,從而阻止轉錄因子結合、導致基因的沉默。因此,MGMT基因啟動子區(qū)的甲基化可以抑制MGMT酶的合成,阻礙DNA的修復。研究發(fā)現(xiàn),MGMT啟動子區(qū)的甲基化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中是不斷變化的。在正常腦組織中,MGMT啟動子區(qū)處于非甲基化狀態(tài)。隨著腫瘤的發(fā)生,其啟動子區(qū)出現(xiàn)了甲基化,并且隨著腫瘤惡性程度的增加,甲基化程度也增加。此外,MGMT的甲基化程度在同一級別腫瘤的不同發(fā)展階段也存在差異[2]。
目前治療腦膠質瘤常用的化療藥物主要有①亞硝脲類藥物,如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU),②其他烷化劑,如甲基芐肼、替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)I③挽救性藥物,如鉑類、伊立替康。其主要藥理作用是使DNA烷基化,形成有毒性的DNA交聯(lián),最終導致基因突變,使細胞死亡。而MGMT的DNA修復能力使得這些烷化劑無法發(fā)揮其作用。因此,MGMT基因既是抗癌基因又是一種耐藥基因。眾多實驗證實,往往MGMT啟動子區(qū)甲基化程度越高,化療的效果越好。體外培養(yǎng)人腦膠質瘤細胞系U87-MG、T98G、U251發(fā)現(xiàn),TMZ(替莫唑胺)能抑制存在MGMT甲基化的U87-MG細胞的活性而不能抑制不存在MGMT甲基化的T98G和U251細胞[3]。Martinez等在對膠質母細胞瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn),獲得較長生存期的患者MGMT甲基化陽性率為77.8%,而較短生存期患者陽性率為39.2%,兩者存在顯著差異。Sadones等在16例間變性星形細胞瘤和間變性少枝星形細胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn),MGMT甲基化的患者生存期長于未甲基化的患者[2]。此外也有不同的情況,如在多形性膠質母細胞瘤中,MGMT陽性的病人對卡莫司汀為主的化療明顯比MGMT陰性者效果差[1]。
由于化療仍是腦膠質瘤治療中的一個重要手段,在化療前預先檢測MGMT啟動子區(qū)甲基化狀態(tài),對MGMT甲基化水平不同的病人實施不同的化療方案,這在提高化療療效、改善病人預后方面有著重要意義。焦磷酸測序或者甲基化特異性PCR是評估MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的最佳實驗室檢測方法。比起其他技術,焦磷酸測序具有更好的重復性和敏感性[4]。而用免疫組織化學檢測MGMT蛋白表達從而推測MGMT啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)的方法并不可靠。對于MGMT陽性的患者,可以使用MGMT抑制劑或基因沉默技術以提高化療效果。Yoshinaga等報道了用反義RNA技術成功封閉了MGMT基因的表達,從而改善了腫瘤細胞對烷化劑的耐藥[1]。
參考文獻
[1] 趙庭生, 徐培坤, 朱立新. MGMT基因甲基化在膠質瘤化療中的意義[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志, 2010, 15(6):378-380.
[2] 李杰飛, 孫彥輝. 腦膠質瘤MGMT啟動區(qū)甲基化的研究進展[J]. 北京醫(yī)學, 2011, 33(5):383-385.
[3] 李培棟, 王新軍, 單嶠,等. 腦膠質瘤細胞MGMT甲基化狀態(tài)與細胞對烷化劑耐藥性的關系[J]. 中國老年學雜志, 2015(16).
[4] Villani V, Casini B, Pace A, et al. The Prognostic Value of Pyrosequencing-Detected MGMT Promoter Hypermethylation in Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma[J]. Disease Markers, 2015, 2015.
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