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很多惡性腦膠質(zhì)瘤患者對烷基化化療藥物沒有治療效果。在腦膠質(zhì)瘤中腫瘤細(xì)胞抵抗烷基化藥物的主要機(jī)理是由O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）所介導(dǎo)的DNA修復(fù)過程。MGMT是定位在10q26染色體，其啟動子包括富含97個CG二核酸（CpG位點(diǎn)）的CpG島。在正常組織中，CpG位點(diǎn)一般都處在非甲基化狀態(tài)。CpG位點(diǎn)甲基化會導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)改變，從而抑制啟動子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合、導(dǎo)致基因沉默。

MGMT在細(xì)胞的DNA錯配修復(fù)過程中起著重要的作用，MGMT主要分布于細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)DNA損傷后其會轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中介導(dǎo)DNA的錯配修復(fù)過程。在細(xì)胞核中MGMT可以使烷化劑作用下形成的O6-位甲基化鳥嘌呤去甲基化，有效地修復(fù)DNA損傷。有趣的是當(dāng)MGMT修復(fù)完DNA中的烷基加合物后，MGMT自身也不可逆的同烷基加合物被泛素化途徑被降解。因此MGMT也被稱為“自殺”蛋白。

圖1為MGMT介導(dǎo)的DNA修復(fù)過程。烷基化藥物替莫唑胺（TMZ）能使DNA中的鳥嘌呤形成O6-位甲基化鳥嘌呤，而MGMT通過共價轉(zhuǎn)移從O6-meG中螯合出甲基，從而將鳥嘌呤恢復(fù)到正常狀態(tài)。錯配的O6-meG-胸腺嘧啶堿基對被錯配修復(fù)途徑（其包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2蛋白）識別，同時進(jìn)入無效的修復(fù)循環(huán)并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

由于MGMT在TMZ引起的DNA中錯配修復(fù)過程中起著重要的作用，檢測MGMT的表達(dá)情況能能夠很好的預(yù)測腫瘤患者是否對烷基化療藥物TMZ具有耐藥性。因此研究MGMT的基因表達(dá)機(jī)理能為腫瘤的臨床化療提供基本的理論依據(jù)。目前研究得比較透徹的MGMT表達(dá)機(jī)理主要有以下幾種：第一種調(diào)控方式是MGMT啟動子CpG島區(qū)的甲基化修飾調(diào)控；MGMT啟動子區(qū)具有98個CpG島區(qū)，研究標(biāo)明在很多原發(fā)性的腫瘤細(xì)胞中，MGMT啟動子的CpG島區(qū)被甲基化而引起MGMT基因沉默。MGMT蛋白的表達(dá)也可以通過組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄激活因子或抑制因子的異常表達(dá)或功能障礙來調(diào)節(jié)；研究表明組蛋白H3K9的甲基化增加和MeCP2與MGMT啟動子區(qū)域的結(jié)合均顯示與啟動子甲基化和轉(zhuǎn)錄下調(diào)相關(guān)。第三種調(diào)控方式是通過各種轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)MGMT啟動子的活性；包括Sp1,NF-κB，CBP-p300轉(zhuǎn)錄共激活因子復(fù)合物和AP-1,而細(xì)胞腫瘤抗原p53則被認(rèn)為是MGMT轉(zhuǎn)錄的阻遏物。最后一種調(diào)控機(jī)制是通過小RNA介導(dǎo)的MGMT基因調(diào)控；特異性microRNA（miRNA）直接結(jié)合MGMT轉(zhuǎn)錄本的3'非翻譯區(qū)，導(dǎo)致mRNA穩(wěn)定性降低和/或蛋白質(zhì)翻譯減少。

      圖2為MGMT基因表達(dá)調(diào)控方式。

MGMT啟動子區(qū)域的甲基化調(diào)控在腦膠質(zhì)瘤中發(fā)生概率很大，是腦膠質(zhì)瘤分子檢測標(biāo)志物。MGMT啟動子區(qū)域在各種腦膠質(zhì)瘤亞型中的發(fā)生比率如下表所示：

MGMT啟動子甲基化在腦膠質(zhì)瘤中的臨床意義有以下幾點(diǎn)：

1.    MGMT啟動子甲基化能預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對烷化劑化療藥的敏感性，而對于沒有IDH突變的患者，MGMT甲基化情況并不能起到分子標(biāo)志物的作用。

2.    老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療決策應(yīng)考慮MGMT啟動子甲基化狀態(tài)。

3.    對于MGMT啟動子有甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對替莫唑胺敏感，可進(jìn)行TMZ的化療。

4.    MGMT介導(dǎo)的對烷化化療的耐藥性不能通過改變藥物的劑量來克服，需要換過化療藥物。

5.    MGMT的表觀失活可能有助于在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展過程中誘導(dǎo)TP53和其他癌基因的點(diǎn)突變。