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5月1日，發(fā)表在Nature上[1]的一項(xiàng)研究中，來自美國密歇根大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種意想不到的殺死癌細(xì)胞的方式有望使癌癥免疫療法更加有效。

圖片來源：Nature

研究中，由免疫學(xué)教授Weiping Zou博士帶領(lǐng)的研究小組調(diào)查了一種特殊的細(xì)胞死亡類型——鐵死亡（ferroptosis）。不同于眾所周知的細(xì)胞凋亡，目前科學(xué)界對鐵死亡仍知之甚少。為數(shù)不多的研究顯示，細(xì)胞鐵死亡與大腦和腎臟損傷有關(guān)。

T細(xì)胞通過改變氨基酸代謝導(dǎo)致鐵死亡（圖片來源：密歇根大學(xué)）

Zou博士等發(fā)現(xiàn)，鐵死亡也發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，并在癌癥免疫力中發(fā)揮著作用。當(dāng)免疫療法喚醒抗癌T細(xì)胞后，T細(xì)胞會提高腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)致鐵死亡的氧化的脂質(zhì)。具體來說，經(jīng)免疫療法修復(fù)的CD8+T細(xì)胞釋放的干擾素γ(IFNγ)會下調(diào)SLC3A2 和SLC7A11（谷氨酸鹽-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)x_c^?的2個亞單位）的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞吸收胱氨酸，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。

IFNγ通過抑制系統(tǒng)x_c^?使腫瘤細(xì)胞對鐵死亡敏感（圖片來源：Nature）

進(jìn)一步的研究顯示，在小鼠模型中，聯(lián)合可降解胱氨酸和半胱氨酸(這兩種氨基酸是腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵燃料來源)的工程酶以及檢查點(diǎn)阻斷療法可協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。此外，在癌癥患者中，系統(tǒng)x_c^?的表達(dá)與CD8+T細(xì)胞特征、IFNγ表達(dá)以及患者治療結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。對PD-1抗體nivolumab 治療前或治療期間人類轉(zhuǎn)錄組的分析表明，治療的臨床益處與SLC3A2表達(dá)降低以及IFNγ和CD8表達(dá)增加有關(guān)。 

總結(jié)來說，這項(xiàng)研究表明，T細(xì)胞促進(jìn)的腫瘤鐵死亡是一種抗腫瘤機(jī)制，靶向這一機(jī)制結(jié)合檢查點(diǎn)阻斷是一種潛在的治療方法。這也是首次有研究證實(shí)，鐵死亡與免疫介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡有關(guān)。

Zou博士表示，盡管之前已經(jīng)有研究定義過鐵死亡，但它與癌細(xì)胞死亡或免疫細(xì)胞之間的關(guān)系仍是未知的。該研究將為科學(xué)家們在這一方向進(jìn)行探索打開大門。此外，這一發(fā)現(xiàn)也將為探索如何讓更多患者獲益于免疫療法提供新的視角。靶向鐵死亡可能有助于進(jìn)一步刺激免疫療法，克服治療的耐藥性。