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基底外側(cè)杏仁核（BLA），尤其是基底核（BA），是調(diào)節(jié)情感、體內(nèi)平衡和社會行為的大腦中樞。BA在功能上與驅(qū)動特定行為輸出的運動通路[6]、處理結(jié)果預(yù)期刺激的丘腦和皮層感覺區(qū)域[7-8]以及感知和調(diào)節(jié)行為相關(guān)激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)器的大腦中心[9]有關(guān)。然而，BA神經(jīng)元群是如何編碼這些行為狀態(tài)的仍然未知。

2019年4月19日，《Science》雜志在線刊登了巴塞爾大學(xué)Jan Gründemann教授的最新重要工作[10]，他們發(fā)現(xiàn)BA中兩類主要的、不重疊的投射神經(jīng)元亞群活動水平的相對變化，他們編碼預(yù)期探索性，非探索性及防御狀態(tài)之間的行為轉(zhuǎn)變。此外，還發(fā)現(xiàn)杏仁核分別編碼外部刺激和內(nèi)部狀態(tài)，并通過幾個輸出通路向大腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)送信息。

Jan Gründemann教授

圖片來源：巴塞爾大學(xué)官網(wǎng)

首先，作者在小鼠基底杏仁核（the basal amygdala, BA）中注射AAV-CaMKⅡ-GCaMP6f，同時埋入自聚焦透鏡（GRIN lens），并在顱骨上連接微型熒光顯微鏡來觀察在三種連續(xù)且不同的行為學(xué)范式（曠場實驗、高架迷宮及巴甫洛夫恐懼條件反射實驗）中自由活動小鼠BA投射神經(jīng)元Ca²⁺熒光強度變化情況（圖1A,B）。

在曠場實驗中（the open-field, OF），小鼠的趨避性導(dǎo)致其進(jìn)入新環(huán)境后主要在外圍區(qū)域活動，即“貼墻”活動，然而，小鼠的探究特性又促使其產(chǎn)生在中央?yún)^(qū)域活動的行為（圖1C,D）。作者借助鈣離子成像技術(shù)觀察了在OF探索過程中鼠BA CaMKⅡ陽性神經(jīng)元Ca²⁺活動情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BA神經(jīng)元表現(xiàn)出不同的活動模式，包括離散的Ca²⁺瞬態(tài)變化以及Ca²⁺相關(guān)熒光強度的緩慢變化，且單BA神經(jīng)元的平均空間響應(yīng)模式范圍從非特異性到區(qū)域偏向活動時，會優(yōu)先發(fā)生在小鼠處于OF區(qū)域的外圍（角落調(diào)制細(xì)胞）或中央?yún)^(qū)域（中央調(diào)制細(xì)胞）時（圖1H,I）。

圖1 自由活動小鼠在探索過程中BA區(qū)腦部成像

隨后，他們根據(jù)小鼠處于角落和中央?yún)^(qū)域時神經(jīng)元Ca²⁺活性的差異對神經(jīng)元的面積偏差進(jìn)行量化，并將超過選定閾值的神經(jīng)元定義為區(qū)域調(diào)制神經(jīng)元（圖2A,B）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在整個BA神經(jīng)元群中，角落調(diào)制神經(jīng)元和中央調(diào)制神經(jīng)元在比例上是相似的，且在空間上呈混雜分布，無明顯的局部聚集（圖2C,D）。

作者進(jìn)一步研究了小鼠在中央?yún)^(qū)域和角落區(qū)域過渡期間的神經(jīng)元反應(yīng)動力學(xué)，分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)空間轉(zhuǎn)換進(jìn)入或離開角落區(qū)域時，小鼠腦內(nèi)BA中一大群神經(jīng)元要么被激活（ensemble1），要么被抑制（ensemble2）。通常情況下，ensemble1細(xì)胞在進(jìn)入角落區(qū)域時被激活，并與角落調(diào)制細(xì)胞重疊，而ensemble2細(xì)胞在離開角落區(qū)域時被激活，并與中央調(diào)制細(xì)胞相對應(yīng)（圖2F-I）。

圖2 大量BA神經(jīng)元在空間上受調(diào)制

接下來，為了研究上述BA群體編碼的原則是否適用于不同情境下的探索行為，作者在高架十字迷宮（elevated plus maze, EPM）實驗中對相同的BA投射神經(jīng)元進(jìn)行了成像觀察（圖1B,3B）。他們假設(shè)BA投射神經(jīng)元的區(qū)域調(diào)制特征在EPM中也有類似的現(xiàn)象，即角落調(diào)制細(xì)胞在小鼠停留于EPM閉臂中時可能更活躍，而中央調(diào)制細(xì)胞在開放臂探索時可能表現(xiàn)出更高的活動水平。

行為學(xué)上，小鼠的嗜暗天性使其在閉臂活動，然而小鼠探究新環(huán)境的習(xí)性又促使其離開閉臂進(jìn)入開臂，此外，小鼠還進(jìn)行了所謂的低頭行為，即在EPM開臂的邊緣進(jìn)行短暫的視覺觀察（圖1E,F）。鈣離子成像技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，角落調(diào)制細(xì)胞的平均活性在小鼠首選的閉臂中降低；中央調(diào)控細(xì)胞的活性則增加。然而，一旦小鼠離開閉臂進(jìn)行EPM探索行為，角落調(diào)制細(xì)胞和中央調(diào)制細(xì)胞的活性水平發(fā)生逆轉(zhuǎn)，即角落調(diào)制細(xì)胞Ca²⁺熒光強度增加，中央調(diào)制細(xì)胞Ca²⁺熒光強度降低。（圖3B-F）。這表明角落調(diào)制細(xì)胞的活性與EPM實驗中小鼠在非首選的閉臂和開臂中的探索行為有關(guān)。

為進(jìn)一步驗證這一觀點，他們分析了小鼠在開臂邊緣的低頭行為（一種典型的探索性低焦慮行為[11]）時角落調(diào)制細(xì)胞和中央調(diào)制細(xì)胞的活動。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠進(jìn)行低頭行為時，角落調(diào)制細(xì)胞被強烈的激活，而中央調(diào)制細(xì)胞被抑制（圖3G-I）。

圖3 角落調(diào)制和中央調(diào)制細(xì)胞編碼探索行為

進(jìn)一步，作者對行為狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變在神經(jīng)元群體上的編碼情況進(jìn)行分析，首先，他們按上述OF行為學(xué)實驗中將神經(jīng)元群體進(jìn)行分類（圖4A,2G），隨后，他們分析了這三個集合在不同行為轉(zhuǎn)變上的活動情況，發(fā)現(xiàn)，ensemble1神經(jīng)元編碼與探索性相關(guān)的行為狀態(tài)，ensemble1神經(jīng)元不僅僅在OF實驗中小鼠進(jìn)入角落區(qū)域被激活，也在EPM實驗中小鼠在進(jìn)行開臂邊緣低頭行為時被激活，而ensemble2神經(jīng)元則表現(xiàn)出相反的活動調(diào)節(jié)模式。此外，作者同樣對單個神經(jīng)元響應(yīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果（圖4）。

圖4 BA神經(jīng)元群體編碼行為狀態(tài)的一致性

最后，作者研究了BA神經(jīng)元中編碼行為狀態(tài)的群體與編碼感官刺激的群體之間的關(guān)系。他們采用經(jīng)典的巴浦洛夫恐懼條件反射實驗行為學(xué)范式（圖5A），發(fā)現(xiàn)非條件刺激（US）響應(yīng)的本身不與任何被測試的行為狀態(tài)有關(guān)，即US特征與特定的行為狀態(tài)沒有聯(lián)系（圖5C）。且恐懼條件反射實驗后，CS+-響應(yīng)神經(jīng)元與恐懼消退啟動抑制的神經(jīng)元重疊較多，這些神經(jīng)元通常是通過探索性行為進(jìn)行激活的（類似于ensemble1），而與恐懼消退啟動抑制的神經(jīng)元重疊較少（圖5）。

圖5 感官刺激和行為狀態(tài)的正交編碼

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