中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

肺癌資訊第5期，又有很多新進(jìn)展~

文丨Mark

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌治療中大放異彩，但其在SCLC患者中的療效不盡如人意。近期，MD Anderson的研究者在《Cancer Research》上發(fā)表了一篇論著，探索了探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）通路抑制劑用于SCLC的新治療策略。

靶向DDR通路，如PARP和檢查點(diǎn)抑制劑1（CHK1）是治療SCLC的一種新策略，已有一些DDR抑制劑被批準(zhǔn)用于治療其他腫瘤（PARP抑制劑）或處于臨床研究階段。

首先，研究者發(fā)現(xiàn)，CHK1抑制劑prexaseritib和PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）能夠在體內(nèi)和體外增強(qiáng)腫瘤PD-L1的表達(dá)。不僅如此，CHK1抑制劑能夠增強(qiáng)PD-L1抗體抗腫瘤免疫療效。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，prexaseritib聯(lián)合PD-L1單抗組的10只小鼠，有6只取得完全緩解（CR）的療效。完成21天的治療后，在小鼠腫瘤中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組中CD3+T細(xì)胞和CD8+殺傷性T細(xì)胞的浸潤(rùn)較對(duì)照及PD-L1抗體單藥組顯著增加，CD44+記憶/效應(yīng)T細(xì)胞也顯著增加。提示prexaseritib靶向CHK1聯(lián)合PD-L1通過(guò)增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)增強(qiáng)其抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖1：prexaseritib動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

另一方面，研究者也探索了PARP抑制劑奧拉帕利對(duì)PD-L1抗體免疫治療療效的作用。研究者采用了同樣的方法，發(fā)現(xiàn)在SCLC移植瘤小鼠模型中，奧拉帕利聯(lián)合PD-L1抗體組所有的小鼠在治療第7天取得腫瘤的完全退縮，并且這一療效持續(xù)到了第80天。

圖2：奧拉帕利動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

不僅如此，研究者選取了自發(fā)SCLC轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)一步驗(yàn)證這一聯(lián)合治療的療效。之后對(duì)于免疫微環(huán)境的探索，也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外，奧拉帕利聯(lián)合PD-L1抗體還能夠減少耗竭性T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)目。進(jìn)一步從免疫微環(huán)境的角度解釋了其驚人的抗腫瘤療效。

圖3：STING通路在DDR相關(guān)細(xì)胞因子分泌中的作用

最后，研究者探索了其中的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)靶向抑制CHK1或PARP能夠激活STING-TBK1-IRF3通路，引起PD-L1和IFNβ的表達(dá)。而且，在SCLC中靶向DDR還能夠通過(guò)STING通路引起CXCL10和CCL5的高表達(dá)，招募CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

研究者的工作驗(yàn)證了DDR抑制劑在免疫調(diào)節(jié)方面的功能，提示聯(lián)合PARP或CHK1抑制劑能夠增強(qiáng)PD-L1抗體在小細(xì)胞肺癌中的療效，為SCLC免疫治療提供新的思路。

對(duì)于未接受過(guò)化療的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，IMpower150研究中atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的4藥方案（ABCP）在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）對(duì)比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的3藥方案（BCP）均有顯著的提高。

近期，研究者在《Lancet Respiratory Medicine》上發(fā)表的ABCP或ACP對(duì)比BCP方案在關(guān)鍵亞組患者中療效及安全性的分析結(jié)果提示，在基線肝轉(zhuǎn)移人群中，ABCP方案較BCP方案明顯延長(zhǎng)生存期。

IMpower150是一項(xiàng)隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床研究，在全球26個(gè)國(guó)家的240個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中完成。未接受過(guò)化療的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者被隨機(jī)分配（1:1:1）至三種治療方案組，每三周分別接受ABCP、ACP或BCP方案。

該研究共納入1202名患者，其首要終點(diǎn)是OS和研究者評(píng)估的PFS。意向治療（ITT）人群包括既往接受過(guò)一種或多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的EGFR突變患者（包括敏感或非敏感突變），以及基線肝轉(zhuǎn)移的患者，ITT人群的總生存期是研究的次要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)分析的截止日期是2018年1月22日。

首先是ABCP組與BCP組的對(duì)比：

• 在EGFR突變患者中（n=124），ABCP組（n=34）中位OS還未達(dá)到（95％CI 17·0-NE），BCP組（n=45）中位OS為18.7月（95％CI 13.4-NE），兩者相比HR=0.61（95%CI 0.29-1.28）。在EGFR敏感突變的患者中ABCP組對(duì)比BCP組OS得到了延長(zhǎng)（NE vs 17.5個(gè)月，HR=0.31，95%CI 0.11-0.83）。

• 基線肝轉(zhuǎn)移的患者，ABCP組（n=52）較BCP組（n=57）中位OS也得到了延長(zhǎng)（13.3個(gè)月vs 9.4個(gè)月，HR=0.52，95%CI0.33-0.82）。

圖4：研究者評(píng)估的EGFR突變患者PFS數(shù)據(jù)

其次是ACP組與BCP組的對(duì)比：

• 在EGFR突變患者中，ACP組中位OS為21.4個(gè)月，BCP組為18.7個(gè)月，兩者比較HR=0.93（95%CI 0.51-1.68）。

• 而在EGFR敏感突變患者、ITT人群或基線肝轉(zhuǎn)移患者中，ACP組較BCP組在中位OS上未見(jiàn)明顯獲益。

圖5：ITT人群OS數(shù)據(jù)

不良反應(yīng)ITT分析結(jié)果顯示，3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)在ABCP組中發(fā)生223例（57%），ACP組中發(fā)生172例（43%），BCP組中發(fā)生191例（49%）；5級(jí)不良反應(yīng)在ABCP組中發(fā)生11例（3%），ACP組中發(fā)生4例（1%），BCP組中發(fā)生9例（2%）。

總結(jié)：在ITT人群和基線肝轉(zhuǎn)移人群中，接受ABCP治療方案較BCP方案相比生存期明顯延長(zhǎng)。而在EGFR突變?nèi)巳篛S上的獲益還需后續(xù)的研究數(shù)據(jù)支持。

PI3K通路在多種腫瘤中發(fā)生了突變和異常激活，并在腫瘤細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮重要作用，使其成為理想的治療靶點(diǎn)。然而，直到目前PI3K抑制劑在治療實(shí)體瘤的臨床研究數(shù)據(jù)均讓人大失所望。近日，《Cancer Research》刊登了一篇綜述，總結(jié)了目前限制PI3K抑制劑療效的因素，并提出相關(guān)的解決策略。

首先，作者提出，目前臨床研究對(duì)于潛在獲益的人群選擇不夠精準(zhǔn)，并非所有PI3CA突變患者都能從PI3K抑制劑中獲益。比如，一項(xiàng)Ib期ER+/HER2-晚期乳腺癌研究顯示PIK3CA最常見(jiàn)的突變類型H1047R比起其他突變類型似乎更能從alpelisib獲益，但是這一結(jié)果并沒(méi)有得到III期臨床研究SOLAR-1的支持。而對(duì)一些陸續(xù)被驗(yàn)證的敏感突變，如PIK3CAC2結(jié)構(gòu)域突變，臨床研究中篩選患者的測(cè)序深度并不能檢測(cè)到。

其次，抑制PI3K通路后腫瘤細(xì)胞能夠代償性的啟動(dòng)旁路信號(hào)通路來(lái)活化下游分子，如RTK信號(hào)通路的活化導(dǎo)致耐藥。因此，合理的聯(lián)合治療可能能從這一角度延長(zhǎng)患者的療效。目前，已有PI3K抑制劑聯(lián)合靶向RTK信號(hào)分子IGF1R或HER3的單抗進(jìn)入臨床研究階段，但是，兩者累加的毒性是考驗(yàn)研究者的一大難題。

另外，抑制PI3K后會(huì)引起胰島素生成的增加。PI3Kp110α異構(gòu)酶和AKT2通過(guò)胰島素介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，引起肌肉、肝臟和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取升高。靶向抑制PI3K后，脂肪和肌肉對(duì)糖的攝取降低，導(dǎo)致肝臟中糖原的堆積。長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗甚至引起2型糖尿病。PI3K聯(lián)合SGLT2抑制劑并且采用生酮飲食在臨床前研究中不光阻止了胰島素的反饋升高，還增加了抗腫瘤的療效。

圖6：胰島素反饋限制了PI3K抑制劑的抗腫瘤療效

藥物相關(guān)毒性限制了PI3K抑制劑的持續(xù)使用。泛PI3K抑制劑的使用會(huì)出現(xiàn)一些劑量依賴性毒副反應(yīng)，如皮疹、乏力、血糖升高和腹瀉等。除此之外，目前也缺乏PIK3CA突變特異性的抑制劑。

圖7：PI3K抑制劑的臨床困境和可能的解決方法

盡管PI3K抑制劑在實(shí)體瘤中僅有中等的臨床療效，但人們對(duì)可能限制其成功的因素有了越來(lái)越多的了解。改善藥物相關(guān)毒性，探索PI3K抑制劑聯(lián)合治療策略，開(kāi)發(fā)突變特異性的PI3K抑制劑以及篩選更能獲益的患者，應(yīng)該能使這一靶向藥物在實(shí)體瘤中取得更好的療效。

參考文獻(xiàn)：

[1] Rudin,Charles M., et al. 'Molecular subtypes of small cell lung cancer: asynthesis of human and mouse model data.' Nature Reviews Cancer (2019): 1.

[2] Reck,Martin, et al. 'Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy innon-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients withEGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3trial.' The Lancet Respiratory Medicine (2019).

[3] Hanker,Ariella B., Virginia Kaklamani, and Carlos L. Arteaga. 'Challenges for theClinical Development of PI3K Inhibitors: Strategies to Improve Their Impact inSolid Tumors.' Cancer discovery (2019).