上世紀(jì)70年代以來(lái)，根據(jù)大量的流行病學(xué)資料、動(dòng)物模型研究、家族性高膽固醇血癥家系研究，血脂尤其是膽固醇水平與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生、發(fā)展的密切關(guān)系已得到反復(fù)證實(shí)。此后對(duì)于血脂治療一直是心血管疾病治療領(lǐng)域的熱門(mén)話題。1987年洛伐他汀上市，開(kāi)啟了降脂治療的他汀時(shí)代，早期的4S、LIPID、CARE研究等已經(jīng)明確了他汀的降脂效果及其在心血管疾病防治中的重要價(jià)值，此后REVERSAL、PROVE－IT、TNT等研究證實(shí)了高強(qiáng)度他汀比中等強(qiáng)度他汀治療臨床獲益更大，對(duì)于膽固醇“再低一點(diǎn)，更好一點(diǎn)”的理念日益深入人心。近年來(lái)隨著依折麥布、PCSK9抑制劑等新型降脂藥物的上市及IMPROVE－IT、FOURIER等研究的完成，降脂治療已進(jìn)入他汀+的時(shí)代。2018年對(duì)于血脂研究無(wú)疑是十分重要的一年，年初ACC年會(huì)上公布了ODEYSY Outcomes研究的結(jié)果，年末的AHA年會(huì)上2018年膽固醇管理指南及多個(gè)調(diào)脂治療的大型臨床研究結(jié)果相繼公布。在此將2018年血脂研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)做一簡(jiǎn)單的總結(jié)。
1.聯(lián)合降脂治療
他汀無(wú)疑是目前降低膽固醇效果、心血管保護(hù)作用最確切，循證證據(jù)最多的降脂藥物，是目前ASCVD治療中的基石，其地位沒(méi)有任何藥物可以撼動(dòng)。但他汀類(lèi)藥物的局限性在于從起始劑量加大到最大劑量，LDL－C水平僅比起始劑量額外降低15－18％。而他汀+非他汀類(lèi)降脂藥（依折麥布、PCSK9抑制劑）可進(jìn)一步降低LDL－C幅度24－60％，副作用未明顯增加，耐受性較好。
??現(xiàn)有的臨床證據(jù)提示他汀的心血管保護(hù)作用均來(lái)自于降低LDL－C水平，尚無(wú)證據(jù)證實(shí)他汀存在降脂外的其他心血管保護(hù)作用。那么他汀+依折麥布/PCSK9抑制劑是否可以進(jìn)一步降低患者心血管事件的發(fā)生呢？IMROVE－IT研究第一個(gè)證實(shí)了在ACS患者中，常規(guī)他汀劑量的基礎(chǔ)上，加用依折麥布能進(jìn)一步降低LDL－C水平，同時(shí)減少心血管事件，如心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中等的發(fā)生。此外，在更低LDL－C水平中（1.4－1.8mmo/l），LDL－C的降幅與心血管保護(hù)作用的相關(guān)性依然存在。而相比于常規(guī)他汀劑量，加用依折麥布并不增加轉(zhuǎn)氨酶升高、橫紋肌溶解等風(fēng)險(xiǎn)。
??FOURIER研究是首個(gè)評(píng)價(jià)他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑對(duì)ASCVD患者心血管事件影響的RCT研究。其研究結(jié)果發(fā)表于2017年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。該研究共納入27564名接受最大耐受劑量他汀后LDL－C仍大于70mg/dl的ASCVD患者，隨機(jī)分為PCSK9抑制劑組（evolocumab）和安慰劑組，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑組LDL－C水平由92mg/dl降低至30mg/dl，其主要心血管事件較對(duì)照組降低了15％。
??2018年ACC年會(huì)公布的ODYSSEY OUTCOMES研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲臨床研究，共納入超過(guò)18924名患者，研究在過(guò)去12個(gè)月中發(fā)生ACS的患者患者中接受最大耐受劑量的他汀治療后，LDL－C仍大于70mg/dl，比較PCSK9抑制劑（alirocumab）于安慰劑相比對(duì)冠心病死亡、非致死性心梗缺血性腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛等心血管事件的影響。經(jīng)過(guò)2.8年的隨訪，他汀+PCSK9抑制劑組，LDL－C水平降低50％，相比于他汀+安慰劑組，其主要心血管事件發(fā)生率降低15％，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15％。
??基于上述臨床研究的結(jié)果，2018年11月發(fā)布的AHA膽固醇管理指南對(duì)聯(lián)合降脂治療也作了一定推薦。該指南指出，對(duì)于高危的ASCVD患者中已接受了最大耐受劑量他汀藥物治療，而LDL－C仍未能達(dá)標(biāo)（高于70mg/dl）者推薦在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布，若LDL－C水平仍未能達(dá)標(biāo)，可再聯(lián)合PCSK9抑制劑。需要指出的是目前指南推薦優(yōu)先選擇依折麥布聯(lián)合他汀治療，主要是出于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素考慮，尚沒(méi)有臨床研究證實(shí)他汀+依折麥布降脂及心血管保護(hù)作用要優(yōu)于他汀+PCSK9抑制劑。
2.Omega－3脂肪酸
Omega－3系列多不飽和脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）為人體的必需脂肪酸，是人體自身不能合成，但又不可缺少的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。既往大量研究表明omega－3脂肪酸具有改善高三酰甘油血癥、炎癥反應(yīng)、血小板聚集、心律失常和動(dòng)脈粥樣硬化的作用。GISSI‐Prevenzione研究發(fā)現(xiàn)在急性心梗患者中補(bǔ)充Omega－3脂肪酸，可顯著降低患者心血管死亡、心源性猝死等主要終點(diǎn)事件的發(fā)生。在GISSI－HF研究中也得到了相似的結(jié)果。在JELIS研究中，對(duì)于總膽固醇>6.5mmol/l且在服用他汀類(lèi)藥物的患者每日補(bǔ)充1800mg EPA，經(jīng)5年隨訪發(fā)現(xiàn)，可降低患者LDL－C水平25％，減少主要心血管事件19％。但在另一些臨床研究，如Alpha Omega、OMEGA、PREDIMED等研究發(fā)現(xiàn)，在心?；蛐难芗膊「呶；颊咧醒a(bǔ)充omega－3脂肪酸，并不能發(fā)揮有效的心血管保護(hù)作用。
??2018年在ESC年會(huì)上公布的ASCEND研究是有史以來(lái)規(guī)模最大和持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的omega－3脂肪酸補(bǔ)充劑研究。該研究將15,480名無(wú)CVD病史的糖尿病患者（平均年齡63歲; 63％男性）進(jìn)行隨機(jī)分組，分別給予100 mg/d阿司匹林或安慰劑，以及1 g/d omega－3脂肪酸或安慰劑（橄欖油）。平均隨訪7.4年。這項(xiàng)研究證實(shí)了omega－3脂肪酸補(bǔ)充劑對(duì)嚴(yán)重血管事件的主要終點(diǎn)及全因死亡率均沒(méi)有影響。
??但在2018年AHA年會(huì)公布的REDUCE－IT研究，入選了8179名患者（包括心血管病患者及存在心血管病高危因素患者）已經(jīng)服用他汀且甘油三酯升高?；颊唠S機(jī)被分到EPA組（每日4g EPA）或安慰劑組，平均隨訪4.9年后發(fā)現(xiàn)結(jié)果令人振奮。EPA能使不良心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低4.4％，使心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中等硬終點(diǎn)事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低3.6％。
3.PCI圍手術(shù)期負(fù)荷他汀治療
PCI圍手術(shù)期給予負(fù)荷劑量他汀是否能夠帶來(lái)進(jìn)一步獲益，是目前研究的熱點(diǎn)。既往ARMYDA－ACS系列研究獲得陽(yáng)性結(jié)果，但隨后一些小樣本研究結(jié)果卻與之相反。尤其是在我國(guó)，幾個(gè)臨床研究都得出陰性的結(jié)果。如ALPACS、ISCAP研究等，發(fā)現(xiàn)在非ST段抬高性心梗及穩(wěn)定性心絞痛接受PCI治療的患者中，強(qiáng)化他汀治療組主要心血管事件發(fā)生率并未發(fā)生明顯降低。
??2018年ACC年會(huì)上公布的SECURE研究目的是在擬行PCI的ACS患者中，評(píng)價(jià)圍術(shù)期負(fù)荷劑量阿托伐他汀治療對(duì)臨床結(jié)果的影響。研究共納入4191例ACS患者，隨機(jī)分入阿托伐他汀負(fù)荷劑量組或安慰劑組。負(fù)荷組患者在冠狀動(dòng)脈造影之前和24小時(shí)之后各給予阿托伐他汀80 mg，安慰劑組患者在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)服用安慰劑，以后兩組患者均每日服用阿托伐他汀40 mg。冠狀動(dòng)脈造影之后，2710例患者（64.7％）接受PCI，333例（8％）進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，1144例（27.3％）接受單純藥物治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，圍術(shù)期負(fù)荷劑量阿托伐他汀不能顯著降低30天內(nèi)主要心血管病終點(diǎn)事件。但亞組分析顯示在2710例接受PCI治療的患者中，負(fù)荷組和安慰劑組分別有81例（6.0％）和112例（8.2％）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件，負(fù)荷組相對(duì)危險(xiǎn)比為0.72（95％可信區(qū)間為0.54－0.96, p=0.02）。該研究結(jié)果提示：PCI圍術(shù)期負(fù)荷劑量阿托伐他汀能降低實(shí)施PCI治療的ACS患者的30天終點(diǎn)事件。該研究一經(jīng)發(fā)表，在國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者中引起熱議，部分專(zhuān)家認(rèn)為SECURE研究是對(duì)ARMYDA－ACS研究的再次確認(rèn)，進(jìn)一步肯定了ACS圍術(shù)期大劑量使用他汀這一治療措施。但也有專(zhuān)家持不同看法，認(rèn)為不能盲目擴(kuò)大亞組分析的結(jié)果，畢竟亞組分析不能替代總體研究結(jié)果。
4.2018年AHA膽固醇管理指南淺析
11月10日，在AHA年會(huì)上發(fā)布了新版膽固醇管理指南，該指南是在2013年版本基礎(chǔ)上的更新。在此將新指南中的部分亮點(diǎn)作簡(jiǎn)要介紹：
??1>強(qiáng)調(diào)了健康的生活方式是膽固醇管理的基石，對(duì)于所有人，健康的生活方式應(yīng)貫穿其整個(gè)生命周期；
??2>強(qiáng)調(diào)個(gè)體化調(diào)脂治療，在使用“風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器“預(yù)測(cè)患者10年CVD風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)臨床醫(yī)生與患者討論“風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素”，如：家族史、慢性炎癥、慢性腎病、過(guò)早絕經(jīng)等，從而決定患者的降脂目標(biāo)及實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的路徑；
??3>如前所述，2013年指南發(fā)布后非他汀類(lèi)的調(diào)脂藥物（依折麥布、PCSK9抑制劑）有效性及安全性已得到多個(gè)大型RCT研究的支持，但前述研究?jī)H針對(duì)高危ASCVD患者，且已接受他汀治療。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，他汀目前仍然是ASCVD患者二級(jí)預(yù)防及具有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)者一級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)藥物。但新指南也肯定了聯(lián)合調(diào)脂的作用，明確了非他汀類(lèi)降脂藥物在高危ASCVD患者二級(jí)預(yù)防中的地位；
??4>在降膽固醇治療目標(biāo)方面，新指南沿用2013年版本的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于ASCVD患者仍舊將LDL－C降低幅度>50％作為降脂治療的目標(biāo)。新指南指出，對(duì)于極高危ASCVD患者，若接受最大耐受劑量他汀治療后LDL－C水平仍高于70mg/dl，可考慮啟動(dòng)聯(lián)合降脂治療。
??因篇幅有限，對(duì)新指南的介紹難免掛一漏萬(wàn)。更多2018年美國(guó)血脂管理指南的精彩內(nèi)容，可見(jiàn)后續(xù)相關(guān)文章。
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