卡格列凈（Canagliflozin）、達(dá)格列凈（Dapagliflozin）與恩格列凈（Empagliflozin）是目前全球范圍內(nèi)上市的三種鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥，該類藥物通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收而降低血液中的葡萄糖水平，達(dá)到治療2型糖尿病的作用。此外，該類藥物又因不依賴胰島素的分泌與作用水平，對(duì)各階段的2型糖尿病均有治療效果。
阿斯利康（AZD）與百時(shí)美施貴寶（BMS）的達(dá)格列凈雖然早于卡格列凈在歐洲上市，也早于卡格列凈啟動(dòng)NDA的申報(bào)工作，但FDA于2012年1月要求AZD與BMS補(bǔ)充相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而使達(dá)格列凈失去了美國(guó)SGLT-2市場(chǎng)首入者的地位及優(yōu)勢(shì)，并將之拱手讓給了強(qiáng)生制藥的卡格列凈?？ǜ窳袃粢膊回?fù)重望，于2013年成功上市。其單方（商品名：Invokana）及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品名：Invokamet）在2015年即實(shí)現(xiàn)了重磅炸彈級(jí)別的銷售額（13.08億元）。
然而2016年以來，卡格列凈不僅未保持已有的增長(zhǎng)勢(shì)頭，反而連續(xù)受挫（圖1）。另據(jù)強(qiáng)生制藥于2017年11月初發(fā)表的本年第3季度10-Q報(bào)告，卡格列凈（包括單方與復(fù)方）在2017年第3季度與前3季度總銷售額分別為2.65億美元與8.44億美元，較2016年同期分別下降19.21%與18.53%，其中2017年第3季度的銷售額已被達(dá)格列凈所趕超。
此外，雖然勃林格殷格翰暫時(shí)未在其財(cái)務(wù)報(bào)告中披露與恩格列凈銷售額有關(guān)的信息，但有數(shù)據(jù)顯示，2016年恩格列凈系列產(chǎn)品的銷售額達(dá)8.59億美元，同比增長(zhǎng)162.96%，今年有望突破10億美元大關(guān)。
圖1 2015年至今各季度的卡格列凈與達(dá)格列凈銷售額
數(shù)據(jù)來源：強(qiáng)生公司與AZD的各季度財(cái)務(wù)報(bào)告/報(bào)表
卡格列凈（Canagliflozin）
強(qiáng)生公司在其2017年第3季度的10-Q報(bào)表中將卡格列凈銷售額的下滑原因歸結(jié)為價(jià)格的持續(xù)走低與競(jìng)品帶來的壓力。但2017年前3季度的10-Q報(bào)表連續(xù)披露了與卡格列凈所致?lián)p傷相關(guān)的法律訴訟，訴訟內(nèi)容包括卡格列凈所致腎臟損傷、酮酸中毒與截肢。訴訟數(shù)量較第2季度增加300件，共計(jì)1100件。如果上述訴訟無法得到妥善解決，則可能會(huì)影響卡格列凈的銷售額。
雖然訴訟壓力巨大，但FDA依然在今年2月批準(zhǔn)卡格列凈在其說明中添加與二甲雙胍+西格列汀聯(lián)合用藥的有效性信息。此外，今年 6月公布的CANVAS大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了卡格列凈可顯著降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這些消息都為卡格列凈扭轉(zhuǎn)不利的市場(chǎng)局面提供了動(dòng)力。
除開致?lián)p訴訟外，強(qiáng)生公司還在其10-Q報(bào)表中披露，自2017年7月以來，該公司針對(duì)多家在卡格列凈專利到期前即提交ANDA的仿制藥生產(chǎn)商提出了專利侵權(quán)訴訟，被訴對(duì)象包括Apotec、Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.、Sandoz與Teva在內(nèi)的10余家仿制藥生產(chǎn)商。仿制藥廠家的虎視眈眈對(duì)強(qiáng)生公司來說不是好事，但也從側(cè)面證實(shí)了卡格列凈的市場(chǎng)價(jià)值。
在中國(guó)，卡格列凈已經(jīng)完成了上市前臨床試驗(yàn)，并已遞交上市申請(qǐng)（JXHS1600054與JXHS1600055），而卡格列凈與達(dá)格列凈的兒童臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也于2017年9月28日被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。
但卡格列凈在中國(guó)的發(fā)展也不是一帆風(fēng)順，其專利保護(hù)壁壘構(gòu)筑與維護(hù)就屢屢受挫。首先化合專利申請(qǐng)CN 200480022007.8被駁回，而晶型專利CN 200780043154.7于2015年3月被宣告無效。不過，化合物與晶型專利尚有多項(xiàng)分案申請(qǐng)?zhí)幱趯?shí)質(zhì)審查階段，而晶型專利原案在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局登記的法律狀態(tài)仍然是“授權(quán)”，說明專利申請(qǐng)人（田邊三菱制藥）已經(jīng)提出了上訴。
截止2017年11月底，共有30余家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了卡格列凈的臨床試驗(yàn)許可，然而只有江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上公示了相關(guān)臨床試驗(yàn)，登記號(hào)為CTR20170659，首次公示信息日期為2017年11月3日。
達(dá)格列凈（Dapagliflozin）
阿斯利康的達(dá)格列凈先后于2012年與2014年在歐洲與美國(guó)上市，其銷售額在2015年僅為4.92億美元。然而2016年以來，在卡格列凈銷售額出現(xiàn)下滑的同時(shí)，達(dá)格列凈的銷售額卻保持了良好的增長(zhǎng)勢(shì)頭，兩者差距逐漸縮小。2017年第3季度，達(dá)格列凈以2.85億美元的全球銷售額趕超卡格列凈，改寫了SGLT-2市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局（圖1）。
在新興市場(chǎng)，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為1.60億美元，同比增長(zhǎng)74%，這意味著達(dá)格列凈順利進(jìn)入更多國(guó)家及地區(qū)市場(chǎng)。2017年3月，達(dá)格列凈單方成為首個(gè)在中國(guó)上市的SGLT-2抑制劑類降糖藥，商品名Forxiga（安達(dá)唐）。截至發(fā)稿之日，達(dá)格列凈片已在黑龍江與重慶兩地中標(biāo)，中標(biāo)價(jià)約為16元/片。
在美國(guó)，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為3.39億美元，同比增長(zhǎng)4%。此前，阿斯利康為了推廣達(dá)格列凈，針對(duì)低收入或無醫(yī)保的人群開展了可“可支付項(xiàng)目”（affordability programmes），從而影響了達(dá)格列凈的銷售額增長(zhǎng)速度。2017年第3季度，阿斯利康對(duì)該項(xiàng)目的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行了調(diào)整，因此達(dá)格列凈的增長(zhǎng)率有所復(fù)蘇。此外，CANVAS試驗(yàn)結(jié)果的公布，也驗(yàn)證了SGLT-2抑制劑在降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中所潛在的作用，從而使得SGLT-2抑制劑可以不斷搶食其他類別降糖藥的市場(chǎng)份額。
在歐洲，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為1.71億美元，同比增長(zhǎng)26%，在同類產(chǎn)品中銷售額最高。在日本，達(dá)格列凈2017年前三季度的銷售額為3100萬美元（歸合作方小野制藥）。
就其心血管作用而言，評(píng)價(jià)達(dá)格列凈降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的國(guó)際多中心DELARE臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中（包括中國(guó)的CTR20150102），預(yù)期將于2018年下半年獲得完全的分析結(jié)果。達(dá)格列凈在1型糖尿病治療中潛在的作用也格外引人矚目。
達(dá)格列凈的化合物中國(guó)專利CN03811353.8與藥用丙二醇水合物晶型中國(guó)專利CN200780024135.X分別將于2023年5月與2027年6月到期，盡管如此，已有20余家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了達(dá)格列凈的中國(guó)臨床試驗(yàn)許可，但無國(guó)內(nèi)企業(yè)公示臨床試驗(yàn)信息。
恩格列凈（Empagliflozin）
恩格列凈是勃林格殷格翰公司與禮來公司合作開發(fā)并生產(chǎn)銷售的新型SGLT-2抑制劑，也是首個(gè)以及唯一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)可降低2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的口服降糖藥。雖然勃林格殷格翰公司未在其財(cái)務(wù)報(bào)告中披露與恩格列凈相關(guān)的市場(chǎng)數(shù)據(jù)，但禮來公司的2017年第3季度10-Q報(bào)表指出，2017年第3季度與前3季度，恩格列凈系列產(chǎn)品的銷售額分別為1.27億美元與3.04億美元，分別較2016年同期增長(zhǎng)167.79%與141.89%。
恩格列凈化合物中國(guó)專利CN201310414119.9與藥用晶型中國(guó)專利CN200680011591.6分別將于2025年3月與2026年5月到期。勃林格殷格翰與30余家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了恩格列凈在中國(guó)的臨床試驗(yàn)許可，但僅有勃林格殷格翰進(jìn)入了臨床試驗(yàn)公示階段。
總結(jié)
SGLT-2抑制劑類降糖藥通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低血漿內(nèi)的葡萄糖水平，從而實(shí)現(xiàn)控制血糖的目的。雖然這一特殊的作用機(jī)制會(huì)使SGLT-2抑制劑引發(fā)生殖泌尿道感染、酮酸中毒與截肢等特有的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)較為罕見，而其低血糖的發(fā)病率低于其他降糖藥。此外，抑制葡萄糖的重吸收，也使SGLT-2抑制劑在控制2型糖尿病患者血糖的同時(shí)降低其體重，并改善諸多2型糖尿病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子。而卡格列凈、達(dá)格列凈與恩格列凈在上市后不久即被英國(guó)臨床優(yōu)化研究院（NICE）納入2型糖尿病的治療指南，這是對(duì)該類藥物良好的成本-效益特征的充分肯定。
FDA批準(zhǔn)的首個(gè)SGLT-2抑制劑卡格列凈在上市后第2年即實(shí)現(xiàn)了10億美元的銷售額，然而2016與2017年的銷售額持續(xù)走低，很有可能被達(dá)格列凈與恩格列凈所趕超。但其有效性在多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證，而臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)也為達(dá)格列凈與恩格列凈的臨床用藥監(jiān)測(cè)及以后續(xù)新型SGLT-2抑制劑的開發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。至于以后能否扭轉(zhuǎn)不利的市場(chǎng)局面，就取決于強(qiáng)生公司采用的銷售策略與后續(xù)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持了。
主要參考文獻(xiàn)：
[1] 相關(guān)公司的財(cái)務(wù)報(bào)表/報(bào)告
[2] Deeks ED, Scheen AJ. Canagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Sep;77(14):1577-1592.
[3] Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tsch?pe D, Thorén F, Xu J, Langkilde AM; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):864-876.
附表1 已上市的SGLT-2抑制劑類降糖藥
附表2 已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的SGLT-2抑制劑
作者簡(jiǎn)介
向飛，中山萬漢制藥有限公司信息部經(jīng)理，長(zhǎng)期從事藥學(xué)信息調(diào)研工作，擅長(zhǎng)藥物藥理毒理、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)的翻譯與整理，藥物專利檢索與分析以及國(guó)外制藥公司財(cái)務(wù)報(bào)告的分析。
聯(lián)系客服
