谷 君 說
基因療法臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項基因療法項目相繼在美國、歐盟、中國等國家獲批上市，而且基因療法的治療對象也從單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病等重大疾病中。
最新進展—基因療法助力多種疾病診療
文/T.Shen
基因療法是指將外源基因導入靶細胞從而糾正或補償基因缺陷表達異常引起的疾病。近些年來，基因療法臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項基因療法項目相繼在美國、歐盟、中國等國家獲批上市，而且基因療法的治療對象也從單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病等重大疾病中。
那么，近期科學家們在基因療法研究領域又取得了哪些研究成果呢？本文中，小編就對相關研究進行整理，分享給大家！
【1】Cell Stem Cell：基因療法可以用于治療致命性自體免疫疾病
doi：10.1016/j.stem.2018.12.003
最近，加州大學洛杉磯分校研究人員創(chuàng)造了一種修復血液干細胞的基因突變的方法，以逆轉導致威脅生命的自身免疫綜合癥（稱為IPEX）的發(fā)生。這項工作在發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》雜志上。
IPEX是由一種突變引起的自身免疫疾病。該突變阻止了一種名為FoxP3的基因的表達，從而導致產(chǎn)生血液干細胞分化形成調節(jié)性T細胞的功能受到了阻礙。調節(jié)性T細胞可以負向控制身體的免疫系統(tǒng)的活性。缺少這一類細胞的話，免疫系統(tǒng)會攻擊身體自身的組織和器官，最終導致自身免疫疾病的發(fā)生。
【2】Science子刊：揭示GAD基因療法降低帕金森病癥狀機制
doi：10.1126/scitranslmed.aau0713
帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）是最為流行的突觸核蛋白病（synucleinopathy），也是全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著大約2%的60歲以上人群，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。這種疾病的病理特征是大腦黑質紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，同時伴隨著慢性神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙以及以路易小體（Lewy body）形式存在的富含α-突觸核蛋白的蛋白聚集物的廣泛堆積。
根據(jù)帕金森病基金會（Parkinson's Foundation）的數(shù)據(jù)，帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)進行性疾病，影響美國大約100萬人。早期癥狀包括震顫、睡眠困難、便秘和移動或行走困難，最終過渡到更嚴重的癥狀，如運動功能喪失和說話能力喪失，以及癡呆癥。 大多數(shù)人在60多歲時開始出現(xiàn)癥狀，但是據(jù)報道，這種疾病也可發(fā)生在年僅2歲的患者身上。
【3】Sci Adv：新型基因療法有望攻克多種血液疾病
doi：10.1126/sciadv.aau6762
基因療法在醫(yī)學研究領域有著非常大的潛力，如果我們能夠安全地改變自身的DNA，或許就能消除祖先遺傳給我們的疾病。近日，一項刊登在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自特拉華大學的科學家們通過對微粒子進行工程化改造，使其能夠運輸基因調節(jié)物質進入造血干祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells），最終在基因療法領域取得了新的研究突破。
造血干祖細胞位于骨髓中，其能指揮血細胞的形成，文章中，研究人員描述了如何利用巨核細胞微粒來運輸質粒DNA和小型RNAs進入到造血干細胞中，這種巨核細胞微粒能在血液中天然循環(huán)。研究人員所開發(fā)的新技術能用于治療影響成千上萬美國人的遺傳性血液障礙，比如鐮狀細胞性貧血和地中海貧血，前者是一種影響紅細胞形狀的疾病，而后者則是一種干擾血紅蛋白產(chǎn)生的疾病。
【4】新型基因療法或能將大腦膠質細胞重編程為神經(jīng)元 有望治療多種神經(jīng)變性疾病
新聞閱讀：New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons
近日在圣地亞哥神經(jīng)科學學會年會上，來自賓夕法尼亞州立大學的科學家們報告了他們的最新研究，研究者開發(fā)了一種新型的基因療法，其能將特定的神經(jīng)膠質細胞轉化稱為功能性的神經(jīng)元細胞，從而幫助修復中風患者和其它神經(jīng)性障礙患者的大腦功能，比如阿爾茲海默病或帕金森疾病。在進行了一系列動物試驗后，研究者表示，這種新型基因療法能將膠質細胞重編程為健康且功能性的神經(jīng)元細胞。
研究者Gong Chen表示，目前我們還需要更多的研究，我們希望這種創(chuàng)新性的技術能幫助有效治療腦損傷和退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。目前在臨床上，科學家們迫切需要開發(fā)出新型療法治療多種神經(jīng)性障礙，比如中風、阿爾茲海默病和帕金森疾病等；神經(jīng)元缺失時一種引發(fā)大腦和脊髓功能缺陷的常見原因，因此簡單地靶向作用由于這些神經(jīng)退行性疾病所影響的細胞信號通路（并非再生新的神經(jīng)元）似乎并不能有效恢復患者的大腦功能。
【5】Nat Med：科學家有望利用基因療法成功治療罕見失明癥
doi：10.1038/s41591-018-0185-5
近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自牛津大學的科學家們通過研究首次利用基因療法在臨床中治療無脈絡膜癥（一種失明）取得積極性成果。
這項研究中，研究人員招募了14名患者，并在患者眼睛后方注射一種含有缺失基因的病毒，該研究始于2011年，在實驗結束時研究人員發(fā)現(xiàn)，患者整體的視力都得到了顯著提高；此外，其中12名接受療法的患者并未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，100%的患者都在治療后獲得或者保持了視力，而且在最后一次隨訪中能夠維持這種狀態(tài)長達5年時間。
【6】Nat Med：基因療法新突破！成功治療線粒體基因突變疾病
doi：10.1038/s41591-018-0165-9
線粒體基因組突變(mtDNA)是導致線粒體疾病很重要的原因。到目前為止，由于外顯率、表現(xiàn)和預后的異質性，這些線粒體疾病仍然無法治愈，也很難有效治療。
為了給這類疾病帶來新的治療方法，近日，來自劍橋大學的科學家們利用了一種最新開發(fā)的可以代表心臟組織中異質mtDNA疾病的常見分子特征的小鼠模型（m.5024C>T tRNAAla小鼠）進行了相關基因療法的探索，他們利用基因編輯技術技術成功地消除了小鼠心臟組織的mtDNA突變，相關研究成果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上。
【7】PNAS：基因工程技術幫助研究人員克服基因療法面臨的兩大免疫障礙
doi：10.1073/pnas.1808648115
迄今為止，在使用基因療法治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥時會面臨兩大免疫障礙：一是治療杜氏肌營養(yǎng)不良患者的抗肌營養(yǎng)不良蛋白會發(fā)生突變，因此會變成外源性蛋白，從而引發(fā)免疫反應；二是用于遞送抗肌營養(yǎng)不良蛋白的腺相關病毒6（AAV-6）載體是一種病毒載體，具有固有的免疫原性。
為了克服這些障礙，近日來自斯坦福大學和華盛頓大學的科學家們開發(fā)出了一種新技術去遞送工程化的質粒DNA以降低發(fā)生自身免疫反應的可能性，相關研究成果與近日發(fā)表在《PNAS》上。
【8】HMG：對阿米什病研究有望開發(fā)新的基因療法
doi：10.1093/hmg/ddy233
最近一項新的，關于阿米什病發(fā)生史方面的研究結果或許能夠為這種致死性的疾病的治療提供新的思路。阿米什病是一種在嬰兒群體中高發(fā)的肌肉系統(tǒng)紊亂疾病，該疾病的發(fā)生與TNNT1基因的突變之間存在明顯聯(lián)系。這項研究總結了從1923年到2017年之間該疾病發(fā)生的譜系特征、臨床數(shù)據(jù)以及分子機制方面的研究與報道。
所有的上述疾病患者在出生時體重都處于正常水平，但在9個月左右的時候就難以繼續(xù)正常生長，最終會因為呼吸系統(tǒng)衰竭導致死亡，平均死亡年齡為18個月。該疾病的典型癥狀是胸腔的結構性病變，因此也被稱為“雞胸病”。該疾病的其它癥狀包括肌肉張力不足，肩頸僵硬、震顫等等。進而會出現(xiàn)肌肉萎縮，退化，關節(jié)攣縮等。在老一輩的阿米什種群中，該疾病的發(fā)生頻率達到了6.5%。 由于該群體抗拒昂貴的治療手段，因此能夠觀察到該疾病在自然條件下的發(fā)生發(fā)展以及惡化特征。
【9】科學家有望成功清除基因療法屏障 未來或將成功治療多種人類疾病
新聞閱讀：Scientists may have cleared gene therapy hurdle
近日，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學院(Icahn School of Medicine)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，其能將特殊類型的抵御疾病的病毒穿過機體的免疫系統(tǒng)，并直接作用于靶向細胞，充分發(fā)揮其作用。自然狀態(tài)下，機體能通過產(chǎn)生特殊抗體來抵御病毒入侵，同時還能幫助機體產(chǎn)生抵御相同病毒的免疫力，但這項研究中，研究人員使用了一種名為腺病毒相關病毒（AAV）的無害病毒，其能將治療性的遺傳物質運輸?shù)綑C體損傷部位或損傷細胞位點。
但AAV病毒系統(tǒng)首先需要穿越機體中殺滅它們的抗體群，研究者Marta Adamiak表示，我們開發(fā)了一種新方法，能將AAV放置在一種稱之為囊泡或外泌體的“容器”中，而囊泡和外泌體是細胞天然分泌能夠幫助病毒輕松躲避機體抗體的檢測和攻擊。囊泡是機體天然產(chǎn)生的一種顆粒，其被認為是中性的，機體免疫系統(tǒng)無法發(fā)現(xiàn)囊泡中的病毒，這樣AAV就能夠成功到達機體患處。
【10】EMBO Mol Med：科學家利用基因療法成功治愈2型糖尿病和肥胖小鼠 未來有望應用于人體！
doi：10.15252/emmm.201708791
近日，來自巴塞羅那自治大學的科學家們通過研究，利用基因療法成功治愈了小鼠的肥胖和2型糖尿病，相關研究刊登于國際雜志EMBO Molecular Medicine上。研究者表示，我們利用了一種名為腺相關病毒載體（Adeno-associated viral Vector，AAV）來攜帶FGF21（成纖維細胞生長因子21）基因的療法（AAV-FGF21療法）進行研究，單次使用這種載體就能操縱肝臟、脂肪組織和骨骼肌，使其持續(xù)產(chǎn)生FGF21蛋白，這種蛋白是由機體多個器官自然分泌的一種特殊激素，其能在很多組織中發(fā)揮作用，維護正常的能量代謝，通過基因療法來誘導動物機體產(chǎn)生FGF21蛋白就能夠幫助減肥，并且降低機體對胰島素的耐受性，從而治療肥胖和2型糖尿病。
目前研究人員已經(jīng)在兩種不同的肥胖小鼠模型中成功進行了試驗，即飲食或遺傳突變所誘導的肥胖，此外，研究者還觀察到，當給予健康小鼠應用這種特殊的基因療法，就能促進小鼠健康老齡化，并且抑制年齡相關的特種增長和胰島素耐受性的產(chǎn)生。利用AAV-FGF21療法治療后，小鼠體重就會下降，同時其脂肪積累的水平和脂肪組織的炎癥水平也會降低，同時肝臟中的脂肪含量、炎癥及纖維化也會被逆轉，而且機體胰島素的敏感性會增加。
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