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鉬靶立體定向引導(dǎo)真空輔助旋切活檢或是預(yù)測無需手術(shù)的新輔助化療后乳腺癌患者的最佳方法。
文丨祝旭龍
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
對于三陰性和HER2擴增型乳腺癌來說，新輔助治療常常能帶來很好的收效，病理完全緩解（pCR）率較高。然而，由于缺乏有效的pCR預(yù)測指標，臨床完全緩解（cCR）的患者，即使已經(jīng)達到pCR，也不得不接受手術(shù)。
外科醫(yī)生往往只能說：“好吧，我們知道你的腫瘤已經(jīng)不見了，但你還是需要把乳房交給我，來證明我們所看到的?！睂τ谶@些患者，手術(shù)似乎不再是一種治療手段，而是一種檢驗治療結(jié)果的手段。
那么是否有可能準確預(yù)測那些已經(jīng)達到pCR的患者，從而免于手術(shù)呢？近期研究為我們帶來了好消息。
2018年，《腫瘤外科學(xué)年鑒》在線發(fā)表了美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson）乳腺腫瘤外科Henry M. Kuerer教授團隊的一篇文章，名為“活檢檢測乳腺癌新輔助化療（NAC）后pCR的可行性試驗：影像學(xué)評價及相關(guān)終點”。
這項前瞻性試驗納入了40例（T1-3、N0-3、M0三陰性/HER2陽性）的乳腺癌患者，給予新輔助治療后，通過B超或鉬靶定位，對殘留的腫塊、鈣化、影像學(xué)異常位置做了穿刺活檢，其中檢測到19名患者達到了pCR。
經(jīng)證實，這種檢測方法的敏感性、特異性和準確性分別為100%、95%、98%，均高于單純影像學(xué)檢查。這其中，鉬靶引導(dǎo)下活檢的準確性較超聲引導(dǎo)下活檢更高。
下面就將文章分享給大家。
圖1：研究發(fā)表在Annals of Surgical Oncology雜志
乳腺癌術(shù)前新輔助化療的廣泛應(yīng)用和過去10年pCR率的增高，使人們開始關(guān)注在特殊情況下不做手術(shù)的可能性。pCR率隨分子分型的不同而有所差異，目前報道比率最高的的是HER2陽性和三陰性乳腺癌（40%-75%） 。
傳統(tǒng)的成像方式，如乳腺鉬靶（MMG）和超聲（US）對新輔助化療后治療反應(yīng)的預(yù)測精度有限（分別為30%和60%）。乳腺磁共振成像（MRI）對pCR的判定具有較高的敏感性，但特異性低（60%-83%），使得MRI無法安全地判定患者是否可以免除手術(shù)。
影像引導(dǎo)下對瘤床穿刺活檢（IGBx）可能是一個可接受的替代方案，以識別患者是否達到pCR。事實上，多項關(guān)于術(shù)前IGBx預(yù)測pCR的臨床試驗正在進行當中。本臨床試驗的主要目標就是評估IGBx對乳腺癌患者新輔助化療后pCR評估的準確性。雖然既往研究表明，IGBx可以準確地識別pCR（98%）。然而，次要研究目標，IGBx的影像學(xué)分析尚未報道。
研究方法
首先來了解下研究的方法。
■ 入組患者
這項可行性研究只納入HER2陽性和三陰性乳腺癌亞型，這兩種亞型的乳腺癌有較高的可能性實現(xiàn)pCR。這些患者都符合：MD Anderson乳腺外科、穿刺確診HER2陽性或三陰性乳腺癌的女性、分期在T1-3+N0-3+M0、接受新輔助化療，符合試驗條件的患者經(jīng)MD Anderson機構(gòu)審查委員會批準，并簽署書面知情同意書。
■ 基線影像和新輔助化療后的影像
患者在初始和新輔助化療完成后均進行鉬靶和超聲檢查。乳腺鉬靶根據(jù)閱片醫(yī)生的要求常規(guī)取得3-4個角度的視圖。每個患者進行全乳房和腋窩的超聲檢查，以及病灶局部超聲檢查。
■ 圖像分析及活檢
根據(jù)美國放射協(xié)會的第五版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類法描述影像學(xué)檢查結(jié)果。分別用鉬靶和超聲記錄腫塊的三維大小。影像學(xué)完全緩解（rCR）定義為新輔助化療后影像學(xué)未見異常。對有殘留鈣化或無影像學(xué)異常的患者推薦使用鉬靶定位，對于有殘留腫塊、超聲可見的結(jié)構(gòu)變形或不適合鉬靶定位的病灶（較深的病變、距皮膚1-2cm的病變、腋尾區(qū)病變）推薦使用B超定位。
所有患者均接受B超或鉬靶定位的細針穿刺和真空輔助旋切活檢（VACB）。取出了化療前的定位夾后而在活檢腔放入新的定位夾，或是在相鄰位置保留前后兩個定位夾，才被認定為準確完成目標。通過穿出標本的X線拍片+穿刺前、穿刺后的乳腺鉬靶來估算鈣化的清除率，分為小于50%、50% - 90%或大于90%。
研究結(jié)果
接下來一起看下研究的結(jié)果如何。
本研究入組40例浸潤性導(dǎo)管癌患者。中位年齡是50.5歲（26-76歲），其中14名患者是HER2陽性（8例ER/PR+，5 例ER/PR-，1例ER+/ PR-），26名患者是三陰性。36例患者為T1-2，38例患者為高分級腫瘤。最終19例患者達到了pCR：HER2陽性患者為6/14，三陰性患者為13/26。
■ 鉬靶與B超的成像表現(xiàn)與pCR不相關(guān)
基線和活檢前的影像學(xué)數(shù)據(jù)見表1。未達到pCR的患者，從基線到活檢前腫瘤大小的中位縮小數(shù)值為0.7cm（4.5-0.3cm）。對于pCR的患者，B超檢查顯示腫瘤中位縮小1.8cm（4.9-2.9cm）；鉬靶檢查顯示中位縮小1.5cm（4.2-0.2cm）。鉬靶與B超的成像表現(xiàn)（如乳房密度）與pCR沒有關(guān)聯(lián)性。
表1：患者基線和活檢前影像學(xué)數(shù)據(jù)
B超與鉬靶表現(xiàn)對應(yīng)pCR的結(jié)果見表2。在19例pCR患者中，有12例（63%）在至少1中成像方式上顯示異常，5例具有腫塊/結(jié)構(gòu)異常，1例有腫塊伴鈣化，6例僅有鈣化。
表2：影像和影像引導(dǎo)的活檢對pCR的預(yù)測價值
14例基線檢查即有鈣化的患者中，13例在新輔助化療后有鈣化殘留，但均未發(fā)現(xiàn)殘留鈣化的增加。無殘留鈣化的1例患者及7/13例有殘余鈣化的患者達到了pCR（5例HER2陽性，2例三陰）（圖2）。5/17新輔助化療后具有殘留腫塊的患者達到了pCR（1例HER2陽性，4例三陰）。
8例患者達到了影像學(xué)完全緩解，化療前，這些患者7人有腫塊，1人有腫塊伴鈣化。8人中，其中1名之前有腫塊的患者，在之后的手術(shù)標本中見到癌殘留。
圖2： 一名66歲三陰性乳腺癌女性，左乳。
a. 基線視圖顯示一個2.5cm圓形腫塊，伴多形性鈣化（箭頭）；b. 基線B超顯示一個2.6cm邊緣模糊、回聲不均勻的橢圓腫塊； c. 新輔助化療后鉬靶顯示一個1.5cm范圍殘余的多形性鈣化 ，夾子標記（箭頭），未發(fā)現(xiàn)殘余腫塊； d. 新輔助化療后B超看不到腫塊，只有夾子的影像（箭頭）； e 鉬靶引導(dǎo)下活檢放置新夾子，可以在創(chuàng)腔看到兩個夾子（箭頭）； f. 活檢標本拍片看到切除的鈣化，但病理未見殘余癌，手術(shù)標本也證實達到pCR。
■ 相比B超，鉬靶引導(dǎo)活檢的陽性預(yù)測更高、錯誤率更低
25例患者在術(shù)前接受了鉬靶定位活檢，15例患者接受了B超定位活檢，鉬靶定位獲得的中位活檢條數(shù)明顯高于B超（12 vs. 8）。獲得條數(shù)較少的患者（4-6條）多是因為腫塊靠近皮膚或胸壁，或活檢過程中出血較多。
所有患者均接受兩針細針穿刺。鉬靶引導(dǎo)活檢對于pCR的陽性預(yù)測價值遠高于B超（100 vs. 60%, P<>鉬靶引導(dǎo)活檢的錯誤率也更低（0 vs. 40%, p<>在沒有微小鈣化的亞組，鉬靶定位的準確性也高于B超（100 vs. 92%）。
■ pCR預(yù)測準確性：旋切>細針
聯(lián)合細針及旋切活檢對于pCR的預(yù)測見表2。聯(lián)合細針及旋切活檢檢測到所有的pCR病例，然而，細針活檢漏掉了11例殘留癌的病例，旋切活檢漏掉了2例殘余癌。對于總的準確率，旋切對細針是95% vs. 73%。
在40個患者當中，細針聯(lián)合旋切檢測漏掉了1例殘余癌的患者，這一例假陰性的患者后來于靠近皮膚處發(fā)現(xiàn)癌灶，由于病變位置太靠近皮膚（圖3），患者只在鉬靶定位下取得4條組織。
圖3：一名76歲HER2陽性乳腺癌女性，左乳。
a. 活檢前B超顯示1處2cm的殘余腫塊（箭頭），可以看到治療前的腫瘤標記夾靠近皮膚； b. 用一個21-G的針做細針穿刺（箭頭） ，總共2針； c. 超聲引導(dǎo)下真空輔助旋切活檢，用9-G的活檢針，得到4條組織； d. 活檢的最后放置一枚新夾子在原夾子的旁邊。
另一例患者（圖4），旋切活檢未見癌，但在細針穿刺標本中看到癌組織。他的術(shù)前鉬靶顯示，靠近胸壁的位置有一處非對稱性致密組織并有夾子標記；術(shù)前B超發(fā)現(xiàn)夾子標記處結(jié)構(gòu)紊亂。由于病灶的位置較深，所以給這位患者使用了超聲引導(dǎo)下活檢，取得了6條組織。穿刺后的鉬靶顯示穿刺位置是正確的，并且前后留下的夾子在相鄰位置。這兩個旋切活檢的假陰性病例，都是取得了較少的穿刺條數(shù)（4和6）。
圖4：1名48歲三陰性乳腺癌女性，右乳。
a. 穿刺前鉬靶顯示一處1.7cm局限性非對稱組織，可看到瘤床的標記夾在靠近胸壁的深面； b. 穿刺前B超顯示原瘤床區(qū)域有腺體形態(tài)異常，可以看到標記夾； c. 瘤床細針穿刺2針（箭頭）； d. 旋切活檢取得6條組織； e. 過程的最后在原標記夾旁邊放置新標記夾； f. 活檢結(jié)束后，鉬靶顯示活檢腔兩枚相鄰標記夾。
對于13例發(fā)現(xiàn)殘余鈣化的患者，11例是通過鉬靶活檢，2例通過B超活檢。活檢過程中的鈣化清除率，5名患者<>穿刺條數(shù)與鈣化清除率、鈣化清除率與pCR沒有直接聯(lián)系。
討論
■ 影像引導(dǎo)下對瘤床穿刺活檢可準確預(yù)測無需手術(shù)的患者，且鉬靶優(yōu)于B超
本研究中，研究人員證明了單純的鉬靶和B超對于新輔助化療后pCR的判定準確性低（分別為73%和73%），而影像引導(dǎo)下的瘤床活檢預(yù)測準確率高（98%）。我們還發(fā)現(xiàn)，鉬靶引導(dǎo)下旋切活檢預(yù)測準確率高于B超引導(dǎo)。
研究中，達到pCR的19例患者中，大部分都發(fā)現(xiàn)了鉬靶或B超的影像學(xué)異常，5名患者發(fā)現(xiàn)腫塊，7名患者發(fā)現(xiàn)鈣化或腫塊伴鈣化。新輔助化療后殘余鈣化由于沒有共識性管理方法，所以備受關(guān)注。
以往的研究表明，殘余鈣化的程度和外觀/尺寸的改變，均不能可靠的提示pCR。同樣，本研究也發(fā)現(xiàn)殘余鈣化與pCR無關(guān)。2015年發(fā)表的一篇文章，納入494例接受新輔助化療的乳腺癌患者，術(shù)后病理證實，49%的殘余鈣化與殘余癌相關(guān)，41%的殘余鈣化是良性的。更近的一個研究，納入90例患者，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后MRI的強化灶、鉬靶下的殘余鈣化與pCR沒有顯著的關(guān)聯(lián)性。
仔細回顧患者的影像片和活檢技術(shù)，包括2例旋切活檢假陰性的患者，發(fā)現(xiàn)在一些潛在的條件下容易出現(xiàn)活檢遺漏殘余癌。第一例患者，細針與旋切活檢均為假陰性，有一處小的病變靠近皮膚，B超引導(dǎo)下只取得了4條活檢組織。腫瘤與皮膚關(guān)系緊密可能導(dǎo)致了假陰性的發(fā)生?；厮萜饋?，這種情況的患者可能不適合入組試驗。
第二例患者細針陽性，旋切假陰性，她的病灶靠近胸壁，超聲引導(dǎo)活檢只取得6條組織。腫瘤的位置也限制了活檢取得的數(shù)目。兩個患者都是由于腫瘤的位置增加了活檢技術(shù)的難度，導(dǎo)致瘤床采樣過疏。所以距皮膚小于1cm的病灶和靠近胸壁的深在病灶可能不適合入組這項臨床試驗。
本研究中，大部分的患者選擇了鉬靶引導(dǎo)活檢（63%），因為可以比B超引導(dǎo)取得更多的條數(shù)（中位12對8）。Heil等報導(dǎo)了一項多中心試驗，入組了164名患者，對她們進行了旋切活檢，結(jié)果顯示了71%的陰性預(yù)測率，其中假陰性率高達49%。他們絕大多數(shù)患者（87%）接受B超引導(dǎo)下活檢，并且取得了較少的活檢條數(shù)，這可能導(dǎo)致他們的假陰性率與我們不同。我們的兩位假陰性患者都使用了B超引導(dǎo)下活檢。
我們的研究顯示了鉬靶引導(dǎo)較B超具有更高的陽性預(yù)測價值和更低的錯誤率，提示鉬靶引導(dǎo)下活檢能夠更好地預(yù)測pCR。兩個研究都顯示，鉬靶立體定向引導(dǎo)活檢較B超更具有穩(wěn)定性和可重復(fù)性。
我們常規(guī)在活檢后放置一枚新的標記夾，以便于隨后拍片驗證活檢的位置和取樣。本研究大約1/3的殘余鈣化患者具有<>
■ 研究存兩大局限性
本研究的一個局限性是沒有用MRI評估殘余病灶，反映了現(xiàn)存這類研究的普遍問題。MRI是評估新輔助化療后殘余病灶最敏感的檢查，據(jù)報道其敏感性、特異性、準確性分別為86%-92%，54%-89%和76%-90%。一項跨度18年、總結(jié)了44個研究、2050例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，MRI對于殘余病灶的評估敏感性為（83%-87%），特異性跨度較大（54%-83%）。鑒于MRI預(yù)測pCR的特異性較低，目前還不完全清楚將MRI納入本試驗是否會帶來額外的益處。
另一個局限性是，本試驗只納入了HER2陽性和三陰性的乳腺癌，因為試驗設(shè)計是在一個小規(guī)?？尚行栽囼炛袑崿F(xiàn)最大化的pCR。未來的試驗應(yīng)考慮納入更廣的患者群體，來評估其它亞型的乳腺癌是否符合本試驗的假說，盡管Luminal A型乳腺癌的pCR率預(yù)計會很低。
目前MD安德森癌癥中心還有多個正在進行的試驗，美國國內(nèi)也有眾多更大規(guī)模的臨床試驗，（包括NRG BR005）也在篩選治療反應(yīng)好的患者嘗試免除手術(shù)，英國與荷蘭也有相似的研究正在進行。旨在精心挑選的患者中進行高質(zhì)量的定位活檢，以期充分識別患者，避免手術(shù)。
從真實世界來看，本研究所涉及活檢及評估程序較為嚴苛、復(fù)雜，臨床實際環(huán)境中是否能夠較好復(fù)制，患者能否接受如此性價比的操作和潛在更密集的隨訪，還得打一個問號，有待進一步大樣本研究的數(shù)據(jù)。
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