Hh信號通路最重要的成員包括：Hh信號分子，信號分子受體Patched1（Ptc1），GPCR類膜蛋白Smoothened（Smo）和轉(zhuǎn)錄因子Gli等。Hh信號分子與其受體Ptc1結(jié)合，解除Ptc1對Smo的抑制，促進(jìn)后者轉(zhuǎn)運到一種名為“纖毛”的特殊細(xì)胞器上（圖1），活化Hh信號通路，進(jìn)而促使轉(zhuǎn)錄因子Gli調(diào)控目的基因轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞正常生命活動（圖2）。Hh信號通路在細(xì)胞增殖、個體發(fā)育及腫瘤發(fā)生過程中具有重要調(diào)控作用。
圖1. Ptc1蛋白調(diào)控Smo蛋白纖毛轉(zhuǎn)運的模式圖
張傳茂團(tuán)隊最新的研究工作顯示，當(dāng)不存在Hh信號分子時，Ptc1能夠結(jié)合PKA激酶的負(fù)調(diào)因子ArhGAP36蛋白并穩(wěn)定其在母中心粒上定位，從而維持中心體處PKA激酶處于低活性狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞接收到Hh信號時，伴隨Ptc1退出纖毛，中心體處ArhGAP36水平降低，而PKA活性增加，繼而磷酸化纖毛近端的Inversin蛋白，增強(qiáng)后者與Smo蛋白的相互作用并向纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運，進(jìn)而活化Hh信號通路。一些Smo蛋白突變體與Inversin蛋白結(jié)合的能力顯著增強(qiáng)，與腫瘤發(fā)生相關(guān)。該研究為闡明Hh調(diào)控通路在腫瘤發(fā)生中的異?；罨峁┝艘环N分子機(jī)制。張傳茂團(tuán)隊的工作還顯示，細(xì)胞分裂激酶Plk1能夠磷酸化Hh信號通路下游的一個轉(zhuǎn)錄因子Gli1蛋白，促使該通路臨時關(guān)閉（J Cell Sci，2018）。
圖2. Plk1磷酸化Gli1負(fù)調(diào)控Hh信號通路模式圖
該研究團(tuán)隊博士畢業(yè)生和博士后張博言（現(xiàn)在牛津大學(xué)作為博士后繼續(xù)深造）為剛發(fā)表的PNAS論文的第一作者，博士畢業(yè)生張婷婷為剛發(fā)表的為J Cell Sci論文的第一作者，張傳茂教授為通訊作者。該項研究獲國家自然科學(xué)基金委和科技部等部門科研項目的大力支持。
此外，該團(tuán)隊稍前的工作還發(fā)現(xiàn)：在細(xì)胞分裂前，Plk1和CDK1激酶調(diào)控纖毛去組裝并關(guān)閉纖毛介導(dǎo)的Hh信號通路（J Biol Chem，2017；J Cell Sci，2013）；在細(xì)胞分裂后，GSK3β激酶調(diào)控纖毛再組裝（PLoS Biol，2015），并開啟Hh信號通路。這些研究成果將細(xì)胞周期調(diào)控、纖毛動態(tài)和Hh信號通路活性的調(diào)控緊密聯(lián)系在一起，為逐步揭示細(xì)胞周期運行與Hh信號通路互作的分子機(jī)制和相關(guān)科學(xué)問題奠定了重要基礎(chǔ)。
研究組介紹
張傳茂：
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，教育部長江特聘教授，國家杰出青年基金獲得者，國家基金委”創(chuàng)新研究群體“學(xué)術(shù)帶頭人，科技部干細(xì)胞專項首席，北京大學(xué)拜耳學(xué)者獎，全國優(yōu)秀科技工作者，全國模范教師，中國高?？茖W(xué)技術(shù)獎一等獎和國家自然科學(xué)獎二等獎獲得者。
實驗室研究領(lǐng)域:
本實驗室長期以來主要以細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)等為研究手段，在分子水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平以及組織和個體水平上，致力于細(xì)胞核動態(tài)與功能、細(xì)胞增殖調(diào)控、細(xì)胞周期與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)互作調(diào)控和干細(xì)胞細(xì)胞周期調(diào)控等機(jī)理研究。實驗材料主要包括：培養(yǎng)細(xì)胞，小鼠，非洲爪蟾，果蠅等。Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者
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