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馬駿教授

基因分子標簽有望指導臨床治療

TNM臨床分期是判斷預后、指導治療的金標準，然而單純基于解剖學信息的TNM分期不能反映腫瘤個體間的生物學異質(zhì)性，因此加入分子指標有望補充臨床分期的不足。2018年2月，中山大學腫瘤防治中心馬駿教授團隊在《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncol）上發(fā)表的研究顯示，由13個基因組成的分子標簽可以預測鼻咽癌患者的無遠處轉移生存期，同時還可以篩選同期化療獲益人群。研究結果表明，低轉移風險組患者可以從同期化療中獲益，5年遠處轉移率從16%降至5%；而高風險組患者5年遠處轉移率則無顯著改善，提示此類患者可能需要進一步強化治療。納入基因表達譜和N分期等構建的列線圖預后模型能夠精準預測鼻咽癌個體的轉移風險，將預測準確性由57%升至75%（圖1）。

EBV DNA或?qū)⒓{入臨床分期系統(tǒng)

近期研究顯示，EBV DNA與鼻咽癌患者的腫瘤負荷、腫瘤分期和生存率有關，治療前中后EBV DNA檢測已廣泛應用于臨床初步診斷及預后判斷。馬駿教授團隊利用979例初診無轉移鼻咽癌患者構建的RPA模型，獲得了2000copy這一預后截點，并建立了基于EBV DNA及解剖學信息的新分期模型。在550例患者中前瞻性抽樣驗證發(fā)現(xiàn)，新分期系統(tǒng)在風險一致性、區(qū)分性、預后預測能力以及樣本量均衡性等方面均優(yōu)于第八版TNM分期（圖2）。來自香港的Lee AW 教授團隊也證實，在現(xiàn)有分期中加入EBV DNA能優(yōu)化對預后的預測。

高?；颊咻o助化療惹爭議

1.  NPC-9901/9902：支持在放療基礎上加用“同期-輔助化療”治療Ⅲ-Ⅳb期鼻咽癌

2018年8月Lee AW 教授團隊在《國際放射腫瘤學·生物學·物理學雜志》（Int J Radiat Oncol Biol Phys）上發(fā)表了NPC-9901和NPC-9902聯(lián)合分析的十年長期隨訪結果。這兩項臨床試驗基于INT-0099實驗設計，共納入441名Ⅲ-Ⅳb期（基于第五版AJCC/UICC分期）非角化鼻咽癌患者。對照組接受單純放療，試驗組接受同期放化療聯(lián)合輔助化療。同期化療為順鉑100mg/m2，每三周一程，共3程；輔助化療為順鉑80mg/m2，氟尿嘧啶1000mg/m2連用4天，每四周一程，共3程。經(jīng)過中位13.9年的隨訪，研究結果證實了放化療組的治療獲益，10年無病生存（DFS）率（62% 對比52%，P=0.016），10年OS率（60% 對比50%，P=0.044）。生存獲益主要得益于局部區(qū)域控制的改善，而在遠處轉移控制上未見統(tǒng)計學差異，10年無遠處轉移生存率（69% 對比66%，P=0.25）。在遠期毒性反應（3級及以上）方面，兩組未見明顯差異（圖3）。與3程同期化療相比，2程同期化療在生存上無統(tǒng)計學差異，但耳毒性的發(fā)生率明顯降低；除此之外，同期及輔助期間的化療藥物（順鉑或氟尿嘧啶）的累積劑量是腫瘤控制的獨立預后因素。這項研究進一步證實同期聯(lián)合輔助化療可以使局部區(qū)域晚期的鼻咽癌患者獲得長期生存獲益，且不會增加晚期毒副反應。但該研究中絕大部分患者采用的是二維或三維放療技術（99.3%），在調(diào)強放療時代，以上研究結論的推廣需謹慎求證。

圖3. NPC-9901/9902研究結果。A-E. 生存曲線；F. 晚期毒性反應

2. 0502試驗：放療后血漿EBV-DNA陽性的Ⅱb-Ⅳb期鼻咽癌患者不能從輔助化療中獲益

2018年7月，Chan ATC教授團隊在臨床腫瘤學雜志（J Clin Oncol）上發(fā)表了香港鼻咽癌研究組0502試驗的研究結果。這項隨機對照試驗首先對789名完成了根治性放療或放化療的Ⅱb-Ⅳb期（基于第六版AJCC/UICC分期）鼻咽癌患者進行篩選，共入選104名放療后血漿EBV-DNA為陽性的患者。將其隨機分配至臨床觀察組和輔助化療組。輔助化療方案是順鉑40 mg/m2+吉西他濱1000 mg/m2，d1，d8，每三周一程，共6程。經(jīng)過中位6.6年的隨訪，輔助化療組與觀察組的生存之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，5年DFS率（49.3% 對比54.7%，P=0.75），5年OS率（64.0% 對比67.8%，P=0.79；圖4），提示輔助化療不能使此類高?；颊咴谏娣矫娅@益。研究者認為，順鉑同期化療后，潛在亞臨床病灶對鉑類藥物的耐藥性或許是導致陰性結果的原因之一。該隨機對照研究以分子指標血漿EBV-DNA做分層因素指導鼻咽癌患者的治療決策，是第一個公開發(fā)表的此類研究，也是鼻咽癌邁向個體化治療的重要一步，盡管是陰性結果，依然具有重要科學意義。

圖4.香港鼻咽癌研究組0502試驗生存曲線。

化療方案的優(yōu)化

順鉑方案的同期放化療一直是局部晚期鼻咽癌患者的標準治療方案，但是順鉑化療會引起頻繁的惡心、嘔吐、腎毒性等副作用，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。2018年3月，中山大學腫瘤防治中心麥海強教授團隊在《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncology）上發(fā)表了一項“奈達鉑對比順鉑同期放化療治療局部晚期鼻咽癌”的非劣效、開放隨機對照Ⅲ期臨床試驗（研究號NCT01540136）。該研究入組402例Ⅱ-Ⅳb期的鼻咽癌患者，順鉑和奈達鉑同期放化療組各201例。研究結果顯示，順鉑同期放化療組與奈達鉑同期放化療組的兩年PFS率無統(tǒng)計學差異（89.9% 對比 88.0%）；除此以外，兩組OS率、無遠處轉移生存率及無局部區(qū)域復發(fā)生存率也無統(tǒng)計學差異。然而應用奈達鉑所引起的惡心、嘔吐、食欲減退等化療相關的急性毒副反應發(fā)生率均比順鉑減少約20%，嚴重嘔吐（3～4級）的發(fā)生率從18%降至6%。該研究證實奈達鉑放化療方案毒副反應更低，患者生活質(zhì)量更好。

此外，2018年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上中山大學腫瘤防治中心郭翔教授團隊匯報了一項“IMRT聯(lián)合洛鉑+5-FU對比順鉑+5-FU治療局部中晚期鼻咽癌” 的Ⅲ期多中心、開放、隨機對照臨床試驗。研究入組Ⅲ-Ⅳb期初診鼻咽癌患者，試驗組采用洛鉑+5-FU誘導化療序貫洛鉑30 mg/m2每三周方案同期化療，對照組采用順鉑+5-FU誘導化療序貫順鉑100 mg/m2每三周方案同期化療，初步結果顯示，兩組生存方面無顯著差異，而試驗組在化療毒性方面顯著優(yōu)于對照組。 

再程放療患者危險分層

針對鼻咽癌復發(fā)患者，再程放療能獲得較好的腫瘤控制，但嚴重毒性不容忽視。2018年臨床腫瘤學雜志（J Clin Oncol）上發(fā)表了一項關于局部復發(fā)鼻咽癌再程放療的預后評分模型的研究，探討如何根據(jù)該模型選擇合適的患者接受再程放療。該項研究由中山大學腫瘤防治中心的韓非教授團隊和新加坡國家癌癥中心Melvin L. K. Chua教授團隊合作完成。該研究發(fā)現(xiàn)患者年齡、復發(fā)腫瘤體積、復發(fā)T分期（T3-4 對比T0-2）、首程放療毒性（是否有≥3級的毒性）、再程放療劑量（≥68 Gy 對比＜68 Gy）是再程放療療效的獨立預后因素。利用這些因素建立的預后評分模型將患者分為低危組和高危組。對于低危組，再程放療可使腫瘤得到較好控制，且放療副作用低，建議行再程放療；而對于高危組，再程放療療效不理想，且副作用較嚴重，治療方案的選擇仍面臨挑戰(zhàn)。該模型為個體化治療策略的選擇及社會醫(yī)療資源的優(yōu)化配置奠定了基礎。

免疫治療方興未艾

以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療引領了鼻咽癌治療領域的重大突破，革新了鼻咽癌的治療體系。今年共有兩項研究PD-1單抗的重要研究正式發(fā)表，為免疫治療在鼻咽癌中的應用提供了更多證據(jù)。

來自香港中文大學的Brigette Ma教授報告了納武利尤單抗（nivolumab）在一線治療后復發(fā)或轉移鼻咽癌中安全性與療效的一項Ⅱ期試驗，該研究發(fā)現(xiàn)nivolumab的客觀反應率（ORR）為21%，1年OS率及PFS率分別為59%和19%，同時具有較好的安全性。而來自中山大學腫瘤防治中心的張力教授在《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncol）上報告了兩項具有重要意義的Ⅰ期試驗，分別探索了國產(chǎn)PD-1單抗SHR-1210單藥治療一線化療失敗后的晚期鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究和PD-1單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究，并評價了其安全性及有效性。該研究顯示，單藥治療組患者最佳總體有效率為34%，疾病控制率為59%；PD-1單抗單藥治療引起的3度及以上嚴重不良反應發(fā)生率均較低。聯(lián)合治療組的總體有效率達到可觀的91%，疾病控制率甚至高達100%，而毒性以化療毒性為主，基本可控。另外今年有兩項研究，PD-1單抗在局部晚期鼻咽癌中輔助化療或聯(lián)合誘導+同期化療的試驗正式啟動（NCT03427827和NCT03700476），其結果可為免疫治療在鼻咽癌中的應用提供更多證據(jù)。

然而我們也應注意到，免疫治療在鼻咽癌臨床應用中仍存在有效率偏低的問題，目前晚期鼻咽癌中的有效率僅約20%～30%，大多數(shù)患者并未從中獲益。我們亟需尋找有效的免疫治療療效標志物，篩選出獲益人群。目前鼻咽癌免疫治療臨床試驗在PD-L1表達、HLA-A/B、腫瘤突變負荷、治療前后EBV DNA拷貝數(shù)、EBV DNA清除率等指標中均未發(fā)現(xiàn)有效指標。由于鼻咽癌的突變數(shù)較少，且為EBV感染相關腫瘤，PD-L1表達與腫瘤浸潤淋巴細胞水平均較高，基于免疫分子標簽的基因表達進行分型，從而篩選獲益患者，或可為鼻咽癌的精準免疫治療提供新思路。馬駿教授團隊基于全基因組表達譜建立了針對頭頸部腫瘤的免疫分子分型（免疫激活型、免疫耗竭型和非免疫型），并證實了免疫激活型患者預后最好且從免疫治療中獲益最大。該研究為未來頭頸部腫瘤免疫治療標志物及新型靶點的發(fā)展指明了方向。我們期待未來預測效果更優(yōu)的免疫分子分型體系的建立能夠進一步指導鼻咽癌的臨床免疫治療。

撰稿 | 馬駿 杜曉京（中山大學腫瘤防治中心）

編輯 | 郝冉（中國醫(yī)學論壇報）