人類(lèi)腫瘤中最常見(jiàn)的突變基因是TP53，編碼p53蛋白。TP53突變與許多散發(fā)性癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。李-佛美尼綜合癥是一種自體顯性遺傳病，是一種罕見(jiàn)的家族性癌癥，包括乳腺癌、骨癌、惡性肉瘤等，就是由于種系TP53突變引起的。
TP53本是一個(gè)抑癌基因，但是其突變后，產(chǎn)生的突變型p53蛋白便喪失了野生型p53的抑癌功能。然而，與大多數(shù)其他腫瘤抑制基因不同，大多數(shù)TP53突變是錯(cuò)義的，所謂錯(cuò)義突變就是編碼正確氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換以后,變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類(lèi)和序列發(fā)生改變，而在p53中，其蛋白質(zhì)的DNA結(jié)合域內(nèi)被產(chǎn)生的單個(gè)殘基所取代了。 p53錯(cuò)義突變蛋白（以下稱(chēng)為“mutp53”）喪失了激活經(jīng)典p53靶基因的能力，并且一些突變體還會(huì)對(duì)野生型p53發(fā)揮反式顯性抑制作用。可以說(shuō)，突變的p53不僅不能抑癌，還反過(guò)來(lái)抑制細(xì)胞的衰老和凋亡，從而剝奪細(xì)胞內(nèi)在的抑瘤反應(yīng)，幫助癌癥的發(fā)展。所以說(shuō)，癌細(xì)胞似乎通過(guò)僅保留p53蛋白的突變形式而獲得選擇性?xún)?yōu)勢(shì)。
與野生型p53相似，mutp53蛋白本質(zhì)上不穩(wěn)定，這是由于蛋白酶體E3泛素連接酶MDM2和CHIP可以介導(dǎo)其降解。然而，在腫瘤組織中，mutp53卻可以與熱休克蛋白（Hsp）伴侶（包括Hsp90，Hsp70和Hsp40 / DNAJA1）相互作用，來(lái)抑制泛素連接酶，從而促進(jìn)mutp53的穩(wěn)定。比如，在乳腺癌細(xì)胞中，mutp53可以與SREBP一起誘導(dǎo)甲羥戊酸途徑，從而產(chǎn)生M5P（甲羥戊酸-5-磷酸）來(lái)促進(jìn)mutp53與Hsp40 / DNAJA1相互作用，以及產(chǎn)生GGPP（香葉基香葉基焦磷酸鹽）來(lái)刺激RhoA活化和癌細(xì)胞的機(jī)制響應(yīng)。
體內(nèi)除了泛素-蛋白酶體途徑來(lái)外，mutp53這種不良產(chǎn)物照理說(shuō)還可以在葡萄糖剝奪時(shí)被自噬介導(dǎo)的蛋白水解降解，然而在乳腺癌模型中，mutp53被證明可以抵消自噬過(guò)程。
突變體p53誘導(dǎo)的應(yīng)激適應(yīng)過(guò)程，幫助其在癌細(xì)胞中的積累。
因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的不斷增殖，一般的細(xì)胞代謝已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足癌細(xì)胞的需求，所以代謝重編程成為了癌癥的標(biāo)志，以滿(mǎn)足腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)和增殖的生物合成需求。毫無(wú)疑問(wèn)，細(xì)胞代謝受多種致癌條件的影響，包括mutp53的表達(dá)。
由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖，需要大量消耗葡萄糖，在各種人類(lèi)癌細(xì)胞系和mutp53敲入小鼠中都發(fā)現(xiàn)，mutp53可通過(guò)RhoA-ROCK軸刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1，來(lái)增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平，解除葡萄糖剝奪的困擾。mutp53還可通過(guò)直接抑制AMPK來(lái)誘導(dǎo)有氧糖酵解。
除了糖代謝以外，許多實(shí)體瘤也會(huì)經(jīng)歷脂質(zhì)代謝的改變，以提供膜脂質(zhì)和支持信號(hào)通路，促進(jìn)增殖和存活，EMT和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。前面提到的，mutp53與SREBPs的協(xié)同相互作用，主要的脂肪酸調(diào)節(jié)劑和膽固醇生物合成，導(dǎo)致甲羥戊酸途徑（MVP）的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)。 而MVP可以產(chǎn)生合成膜和脂筏所需的甾醇和類(lèi)異戊二烯?？偟膬簛?lái)說(shuō)， mutp53賦予了癌細(xì)胞代謝可塑性，從而有利于它們適應(yīng)代謝應(yīng)激并增加其轉(zhuǎn)移潛力。
由于遺傳，代謝和微環(huán)境改變，在轉(zhuǎn)化過(guò)程中經(jīng)常遇到高水平的氧化應(yīng)激，并且防止由ROS積累引起的過(guò)度損傷對(duì)于癌癥細(xì)胞保護(hù)是必需的。轉(zhuǎn)錄因子NRF2是控制內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)關(guān)鍵組分的核心。最近，研究證明mutp53與NRF2相互作用，有助于選擇性激活或抑制其轉(zhuǎn)錄程序的特定成分，從而使癌細(xì)胞能夠應(yīng)對(duì)高水平的細(xì)胞內(nèi)ROS。mutp53改變NRF2的靶基因后，可以導(dǎo)致乳腺癌的不良預(yù)后。
由于氧化應(yīng)激，DNA超復(fù)制和端粒縮短，腫瘤細(xì)胞經(jīng)受持續(xù)的DNA損傷，導(dǎo)致DNA損傷反應(yīng)（DDR）的慢性激活，這是一種腫瘤抑制屏障，可通過(guò)衰老或凋亡消除早期癌細(xì)胞。然而mutp53的存在，一方面可以干擾DDR，另一方面可以激活多聚ADP核糖多聚酶1（PARP1）的活性開(kāi)啟同源重組，修復(fù)DNA損傷。正是抓住了這一點(diǎn)，腫瘤藥物PARP抑制劑誕生。這是專(zhuān)門(mén)阻斷癌細(xì)胞DNA修復(fù)的一種全新機(jī)制的藥物，通過(guò)阻斷癌細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)而起到殺死癌細(xì)胞的目的。
在腫瘤細(xì)胞中，由于蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)和基因突變的結(jié)果，會(huì)產(chǎn)生一定的蛋白質(zhì)毒性，這為增殖癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)折疊和降解機(jī)制加劇了負(fù)擔(dān)。因此，癌細(xì)胞必須形成有利于蛋白質(zhì)應(yīng)激適應(yīng)的機(jī)制，并限制由未折疊蛋白質(zhì)積累所引發(fā)的凋亡。 各種實(shí)驗(yàn)證據(jù)都表明mutp53在該過(guò)程中起作用。
突變型p53通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)對(duì)蛋白毒性應(yīng)激的適應(yīng)
比如，在胰腺癌細(xì)胞系中，mutp53與Sp1協(xié)同誘導(dǎo)ENTPD5的表達(dá)，ENTPD5是一種參與N-糖基化分泌和膜蛋白質(zhì)量控制的酶，可增強(qiáng)生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體的產(chǎn)生。
因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤都是面臨著周?chē)h(huán)境的強(qiáng)烈選擇壓力的，只有保證了合適的微環(huán)境才能讓癌細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，mutp53可以重塑腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)惡劣細(xì)胞外條件的適應(yīng)性。
首先，mutp53可以刺激腫瘤新血管生成。如果將mutp53過(guò)表達(dá)，可誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞中的VEGF。骨髓基質(zhì)細(xì)胞中mutp53的表達(dá)增加了VEGF的產(chǎn)生和分泌，來(lái)支持白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。其次，mutp53可以幫助癌細(xì)胞調(diào)控多種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和再生分子的分泌，從而重塑局部微環(huán)境來(lái)促進(jìn)侵襲和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。例如，α-1抗胰蛋白酶（A1AT），就被證明是mutp53在體外和體內(nèi)驅(qū)動(dòng)肺癌侵襲的關(guān)鍵效應(yīng)物，并且與表達(dá)mutp53的肺腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。再者，mutp53還可以積極地重塑癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子，如CXCL5，CXCL8和CXCL12等，來(lái)產(chǎn)生炎癥來(lái)對(duì)抗免疫細(xì)胞的存在。
顯然，TP53錯(cuò)義突變的多樣性會(huì)產(chǎn)生明顯的功能性后果，因此腫瘤的脆弱性可能會(huì)因特異性TP53突變以及腫瘤類(lèi)型而有所不同。所以，利用合成致死的原理可以擊中帶有TP53錯(cuò)義突變的腫瘤。
靶向mutp53的治療機(jī)會(huì)及其在癌細(xì)胞中協(xié)調(diào)穩(wěn)態(tài)機(jī)制的示意圖
然而，關(guān)于p53異構(gòu)體的多樣性如何反映mutp53的致癌活性，仍然是未知的。預(yù)計(jì)多突變、多組學(xué)方法可以更清晰地了解mutp53對(duì)癌癥保護(hù)活性的范圍，以及它們?cè)诓煌琺utp53變異體和不同腫瘤環(huán)境中的分布情況，未來(lái)可以著重 將“核心”mutp53活性確定為理想的治療靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
Mutant p53 as a guardian of the cancer cell. Cell Death & Differentiation. https://doi.org/10.1038/s41418-018-0246-9
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