文獻(xiàn)ID
Cani, P. D. (2019).Microbiota and metabolites in metabolic diseases. Nature Reviews Endocrinology. doi:10.1038/s41574-018-0143-9
Microbiota and metabolites in metabolic diseases
摘要
2018年有超過4000篇腸道菌群相關(guān)的科研文章發(fā)表，其中相當(dāng)大的一部分是研究心臟和代謝紊亂（cardiometabolic disorders）同超重及肥胖的關(guān)系。這些研究不僅僅關(guān)注在特定的細(xì)菌、或者特定營(yíng)養(yǎng)成分，還發(fā)現(xiàn)一些新的代謝物，闡述了一些全新的機(jī)制和潛在治療干預(yù)策略。
關(guān)鍵進(jìn)展
·糞便鹽度（faecal salinity）可影響腸道菌群，造成Bifidobacterium和 Akkermansia的豐度降低。
· 咪唑丙酸（Imidazole propionate）在2型糖尿病患者中增加，直接導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生和進(jìn)展。
· Bifidobacterium和Akkermansia muciniphila與2型糖尿病患者的低度炎癥和胰島素抵抗密切相關(guān)。
圖1. 菌群分子和代謝物影響代謝的新機(jī)制。腸道微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以改善或者改變代謝。例如：Bifidobacterium和Akkermansia可產(chǎn)生短鏈脂肪酸 (SCFAs)，與脂肪重量降低、胰島素敏感性改善、腸道屏障功能改善等相關(guān)。吲哚（indole）可降低肝臟炎癥。三甲胺（TMA）可在肝臟轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺（TMAO），促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及進(jìn)展。咪唑丙酸（imidazole propionate）可以激活p38γ–p62–mTORC1，進(jìn)而抑制胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的功能，阻斷胰島素受體通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。（其中，TMA , trimethylamine，三甲胺；TMAO, trimethylamine N-oxide，氧化三甲胺）
正文
在過去的15年中，大量研究表明，肥胖、2型糖尿病和心血管疾病同腸道菌群組成和功能改變密切相關(guān)[1]。其中大部分研究聚焦在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如脂肪酸等）的調(diào)節(jié)，也包括糖類和膳食纖維的組成[2,3]。許多研究探討了特定細(xì)菌代謝產(chǎn)物的作用，例如，不易消化的碳水化合物經(jīng)腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs對(duì)宿主代謝的影響。關(guān)于膳食纖維和益生元的研究也越來越多，它們被認(rèn)為可以選擇性的被部分宿主微生物利用，從而給健康帶來益處[3]。腸道微生物還可以對(duì)食物成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化，例如，食物中的肉堿、膽堿或卵磷脂被轉(zhuǎn)化產(chǎn)生氧化三甲胺(TMAO)，可促進(jìn)嚙齒動(dòng)物模型的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，也是人類心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4](圖1)。
基于這些數(shù)據(jù)，微生物衍生分子（microbiota-derived molecules）被認(rèn)為是關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)因子，可以作用于全身不同的器官，并最終以有益或有害的方式調(diào)控一系列功能。除了TMAO作為一個(gè)潛在的關(guān)鍵角色的例子外，其他微生物產(chǎn)生的代謝物，如芳香氨基酸產(chǎn)生的代謝物，也與肝臟中的抗炎過程有關(guān)。然而，只有少數(shù)研究清晰闡述了特定的微生物源氨基酸代謝物（microbiota-derived metabolites of amino acids）導(dǎo)致疾病發(fā)生的分子機(jī)制。以下重點(diǎn)將介紹2018年發(fā)表的三個(gè)描述微生物產(chǎn)生的代謝物如何導(dǎo)致疾病發(fā)生的研究案例。
研究案例1.
Koh, A. et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell 175, 947–961 (2018). IF=31.398
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的組氨酸衍生代謝物丙酸咪唑（imidazole propionate），可促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展，并最終導(dǎo)致2型糖尿病[6]。該研究首先比較了肥胖和T2DM患者、以及BMI相匹配的非T2DM患者的血液非靶向代謝組結(jié)果，發(fā)現(xiàn)T2DM患者的4種氨基酸代謝物水平高于對(duì)照組。通過常規(guī)小鼠和無菌小鼠或抗生素處理小鼠等實(shí)驗(yàn)，證實(shí)丙酸咪唑是唯一一種有所提高的代謝產(chǎn)物。在第二組649人的隊(duì)列中，Koh和同事們進(jìn)一步證明，首次接受治療的T2DM患者丙酸咪唑的水平高于葡萄糖耐量正常的患者。結(jié)合體外模型和動(dòng)物模型，研究者闡述了丙酸咪唑致糖代謝紊亂發(fā)生的分子機(jī)制：丙酸咪唑是細(xì)胞內(nèi)胰島素受體信號(hào)級(jí)聯(lián)的抑制劑，咪唑可以激活p38γ-p62-mTORC1通路，從而抑制胰島素受體底物蛋白和mTORC1復(fù)合物的形成，影響mTORC1調(diào)節(jié)包括胰島素受體級(jí)聯(lián)在內(nèi)的多種通路。因此，這種丙酸咪唑化合物會(huì)損害細(xì)胞對(duì)胰島素做出正確響應(yīng)的能力，從而引發(fā)胰島素抵抗，最終導(dǎo)致T2DM。
這項(xiàng)研究非常出色的展示了，如何把一個(gè)細(xì)菌代謝分子同T2DM之間建立相關(guān)關(guān)系，并進(jìn)而提出一個(gè)新穎的機(jī)制，解釋特定的分子如何有助于破壞代謝途徑、引起代謝紊亂(圖1)。
研究案例2.
Seck, E. H. et al. Salt in stools is associated with obesity, gut halophilic microbiota and Akkermansia muciniphila depletion in humans. Int. J. Obes. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0201-3 (2018).
IF=5.151
除了以上討論的經(jīng)典營(yíng)養(yǎng)素外，高鹽攝入也與心臟代謝危險(xiǎn)因素和代謝紊亂有關(guān)。到目前為止，關(guān)于這一主題的大多數(shù)研究，是關(guān)注鹽作為一種特殊礦物質(zhì)的作用，及其對(duì)心臟病和肥胖癥的影響?？紤]到幾千年來鹽在食品工藝中一直被用于防止環(huán)境微生物的增殖、進(jìn)而延長(zhǎng)食品的保存期，El Hadji Seck及同事研究了鹽攝入量、腸道微生物群組成和肥胖之間的關(guān)系。
通過對(duì)一組來自不同地區(qū)的包含1326份糞便樣本進(jìn)行糞便言對(duì)測(cè)量，研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的糞便鹽度有所增加，高鹽度甚至可以作為獨(dú)立于年齡、性別、國(guó)籍的肥胖預(yù)測(cè)因子。他們還發(fā)現(xiàn)糞便鹽度與體重之間存在劑量依賴關(guān)系，表明腸道鹽分水平與肥胖之間存在聯(lián)系。164份樣品的宏基因組分析顯示，鹽度與微生物多樣性呈反比關(guān)系：糞便鹽度越高，對(duì)應(yīng)樣本腸道菌群多樣性越低。此外，這項(xiàng)研究還利用培養(yǎng)組學(xué)方法，以鹽培養(yǎng)基來研究嗜鹽細(xì)菌：他們分析了572個(gè)樣本，培養(yǎng)出超過85000個(gè)細(xì)菌菌落，分離出64個(gè)不同的嗜鹽物種，其中包括21個(gè)新物種，以及41個(gè)已知單從未在人體中發(fā)現(xiàn)的物種[7]。除了嗜鹽菌的富集，糞便鹽度也與特定細(xì)菌（包括雙歧桿菌和嗜酸惡桿菌）的耗竭相關(guān)。這兩種細(xì)菌可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸SCFAs，都與代謝紊亂、低度炎癥、胰島素抵抗和2型糖尿病[8,9]呈負(fù)相關(guān)。這些微生物代謝產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)多種靶點(diǎn)，如葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝，也參與免疫和癌癥[1]。雙歧桿菌Bifidobacterium長(zhǎng)久以來被當(dāng)做益生菌，認(rèn)為對(duì)人體健康有益；而A. muciniphila則通常被考慮為二代益生菌。
因此，這項(xiàng)研究通過測(cè)序組學(xué)和培養(yǎng)組學(xué)的方法，闡明了一種微量營(yíng)養(yǎng)素（如鹽）導(dǎo)致與肥胖相關(guān)的代謝疾病發(fā)生的新機(jī)制，證實(shí)腸道微生物群的組成不僅與肥胖有關(guān)，還與鹽度有關(guān)。過量的鹽攝入可以降低如雙歧桿菌和嗜酸惡桿菌等有益菌的水平，富集嗜鹽菌，從而影響腸道菌群平衡。
研究案例3.
Pedret, A. et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: a randomized controlled trial. Int. J. Obes.
https://doi.org/10.1038/s41366-018-0220-0 (2018).
IF=5.151
這項(xiàng)研究也與雙歧桿菌Bifidobacterium和A. muciniphila密切相關(guān)，證明一種特定的雙歧桿菌菌株：動(dòng)物雙歧桿菌乳亞種CECT8145（Ba8145, Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145）可用于治療肥胖，獲得更好的治療改善的效果[8]。在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，受試者分別服用活菌Ba8145、熱滅活Ba8145、或者安慰劑3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)：Ba8145組腰圍（waist circumference）、腰圍/身高比（waist circumference/height ratio）和錐削指數(shù)（Conicity index, CI）減少，BMI下降，內(nèi)臟脂肪面積減少，這種改善效果在女性中尤為明顯。熱滅活Ba8145組也表現(xiàn)出腹部肥胖指標(biāo)、舒張壓和胰島素抵抗指數(shù)顯著改善。需要注意的是，研究證實(shí)，Ba8145活菌攝入與A. muciniphila的豐度增加相關(guān)，而熱滅活Ba8145處理不會(huì)影響A. muciniphila的豐度。因此，還很難確定A. muciniphila豐度增加，是否為肥胖表型改善的必要機(jī)制。
遺憾的是，本項(xiàng)研究未對(duì)微生物代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究；補(bǔ)充活菌和熱滅活菌對(duì)宿主代謝的影響是否存在差異也有待進(jìn)一步確定。更深入地了解特定細(xì)菌、代謝物的存在和宿主代謝之間的聯(lián)系，將具有重要的科學(xué)意義和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化價(jià)值。
總結(jié)
綜上所述，2018年發(fā)表的這一系列研究發(fā)現(xiàn)了一些全新的機(jī)制，這些機(jī)制將特定細(xì)菌的存在或代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生與代謝紊亂的發(fā)生聯(lián)系起來。同時(shí)，這里討論的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果非常好的支持了以前的臨床前工作。更為重要的是，這些數(shù)據(jù)展示了特定的微生物代謝產(chǎn)物或細(xì)菌是如何與氨基酸或鹽等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相聯(lián)系的，從而為預(yù)防干預(yù)措施甚至治療方案的發(fā)展提供了未來的前景。
References
1. Cani, P. D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut 67, 1716–1725 (2018).
2. Makki, K. et al. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host
Microbe 23, 705–715 (2018).
3. Gibson, G. R. et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14, 491–502 (2017).
4. Brown, J. M. & Hazen, S. L. Microbial modulation of cardiovascular disease. Nat. Rev. Microbiol. 16, 171–181 (2018).
5. Beaumont, M. et al. The gut microbiota metabolite indole alleviates liver inflammation in mice. FASEB J. 32, 6681–6693 (2018).
6. Koh, A. et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell 175, 947–961 (2018). IF=31.398
7. Seck, E. H. et al. Salt in stools is associated with obesity, gut halophilic microbiota and Akkermansia muciniphila depletion in humans. Int. J. Obes. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0201-3 (2018). IF=5.151
8. Pedret, A. et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: a randomized controlled trial. Int. J. Obes. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0220-0 (2018).IF=5.151
9. Cani, P. D. & de Vos, W. M. Next-generation beneficial microbes: the case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 8, 1765 (2017).
10. Hill, C. et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514 (2014).
解讀人：韓麗娟
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