▎藥明康德/報(bào)道

近日，普林斯頓大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在《Cancer Cell》上發(fā)表了一篇文章，提供了令人信服的早期證據(jù)：一種重組蛋白可能通過阻斷三陰性乳腺癌用于生長(zhǎng)和擴(kuò)散的兩種信號(hào)通路，從而阻止其癌細(xì)胞擴(kuò)散到原發(fā)腫瘤之外。

三陰性乳腺癌是指乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體（ER-），孕酮受體（PR-）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2-）檢測(cè)均為陰性的一類乳腺癌。這是一種侵襲性癌癥，約占高加索人群乳腺癌的15％，非裔美國(guó)人群乳腺癌的35％。三陰性乳腺癌對(duì)激素療法或靶向HER2受體的療法沒有反應(yīng)，導(dǎo)致其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、五年存活率低。

這種名為Tinagl1的療法，是一種受到天然蛋白質(zhì)啟發(fā)的重組蛋白。研究人員發(fā)現(xiàn)Tinagl1可以抑制兩種主要信號(hào)通路：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和整合素（integrin）通路，其中EGFR基因突變可導(dǎo)致EGFR信號(hào)傳導(dǎo)活性飆升，進(jìn)而向細(xì)胞發(fā)送促生長(zhǎng)信號(hào)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移至身體其它部位；而整合素信號(hào)通路則參與調(diào)節(jié)細(xì)胞向新位置的遷移，與其它細(xì)胞的粘附，以及腫瘤的轉(zhuǎn)化。

研究人員認(rèn)為，這兩種信號(hào)通路在分子水平上是相互關(guān)聯(lián)的，導(dǎo)致冗余和補(bǔ)償機(jī)制，從而導(dǎo)致三陰性乳腺癌的侵襲性以及對(duì)治療產(chǎn)生抗性。Tinagl1以不同的方式抑制這兩種通路，克服了癌癥用于逃逸治療的補(bǔ)償機(jī)制，因此比使用單一抑制劑拮抗這兩種途徑中的任一種都有更好的療效。Tinagl1能通過阻斷EGFR的腫瘤促進(jìn)作用來治療癌癥，并能通過干擾粘著斑激酶（FAK）的相關(guān)蛋白來靶向整合素信號(hào)傳導(dǎo)。

▲Tinagl1治療顯著抑制了腫瘤向肺部的轉(zhuǎn)移（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員觀察了從人類患者中采集的800多個(gè)乳腺腫瘤樣本。他們發(fā)現(xiàn)，具有較低Tinagl1基因表達(dá)的腫瘤樣本更可能來自晚期和生存期較短的患者，而具有較高基因水平的腫瘤則與良好的治療效果緊密相關(guān)。這種差異性在乳腺癌的三陰性亞組中最為突出。

為了測(cè)試具有Tinagl1基因是否可以防止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，研究人員改造了人和小鼠腫瘤細(xì)胞以使其表達(dá)高水平的Tinagl1基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，Tinagl1在小鼠癌細(xì)胞中的高表達(dá)產(chǎn)生了生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，而且這些腫瘤也更不容易轉(zhuǎn)移到肺部。研究人員還向患有乳腺腫瘤的小鼠施用Tinagl1蛋白，發(fā)現(xiàn)7周的治療可以顯著抑制原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移，同時(shí)沒有明顯的副作用。在一項(xiàng)研究Tinagl1治療時(shí)機(jī)的實(shí)驗(yàn)中顯示，即使在腫瘤開始轉(zhuǎn)移后，Tinagl1的治療仍然有效。

本文的通訊作者，普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授兼新澤西Rutgers癌癥研究所合作研究副主任Yibin Kang博士說：“人們一直試圖阻止三陰性乳腺癌癥的轉(zhuǎn)移，但到目前為止的嘗試都失敗了。這是因?yàn)槿绻阒粐L試一種方法，癌癥細(xì)胞可以通過找到補(bǔ)償途徑來接續(xù)逃避。而這種Tinagl1新療法，可以同時(shí)阻斷兩種途徑，有著一石二鳥的療效?！?/span>

參考資料：

[1]. Experimental treatment shows promise against triple-negative breast cancer. Retrieved Jan, 6th 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/pu-ets122018.php

[2]. Kang, et al.，(2019). Tinagl1 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK and EGFR Signaling, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.11.016

[3]. 三陰性乳腺癌的高危基因找到了？. Retrieved Jan, 6th 2019, from https://www.wuximediaglobal.com/