來源：Equa壹加健康
目前，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已用于對(duì)多種疾病的治療研究中，例如心肌梗死、糖尿病、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等。由于MSCs易于被如逆轉(zhuǎn)錄病毒，慢病毒，腺病毒等載體轉(zhuǎn)染，在體外將目的基因克隆至這些載體上，對(duì)MSCs進(jìn)行感染，可以使目的基因在MSCs中高表達(dá)。越來越多的研究利用MSCs作為外源基因的載體，高效過表達(dá)某種細(xì)胞因子，用以提高M(jìn)SCs的治療效果。經(jīng)過基因改造的MSCs，其歸巢能力、體內(nèi)生存能力和分化能力得到增強(qiáng)，可以利用MSCs對(duì)炎癥部位和腫瘤組織的歸巢特性治療多種疾病。
▆ 基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用
MSCs的免疫原性低，并且能夠在重復(fù)注射后都不被受者的免疫系統(tǒng)識(shí)別，這是MSCs用于臨床治療的一個(gè)最顯著的優(yōu)勢。MSCs還能夠分泌很多生物活性分子以及一些免疫調(diào)節(jié)因子，能夠?qū)C(jī)體的損傷、炎癥等起到修復(fù)作用。目前，MSCs被用于治療多種疾病的臨床研究，包括多發(fā)性硬化癥，心肌梗死，器官移植，肝硬化及肝 衰竭，心衰，GVHD，左心室功能失調(diào)，白血病及克羅恩病等。
MSCs還是非常理想的基因治療細(xì)胞載體，易被所有臨床上普遍應(yīng)用的病毒載體系統(tǒng)所轉(zhuǎn)染，經(jīng)過基因修飾的MSCs輸注后可以遍布全身，不僅可以發(fā)揮干細(xì)胞歸巢和修復(fù)的作用，同時(shí)又可大量表達(dá)如細(xì)胞因子等的目的基因，而且二者具有協(xié)同作用，這樣可以擴(kuò)大MSCs治療的疾病范圍，使得病灶部位局部的修復(fù)幾率大大提高。這些優(yōu)點(diǎn)使得MSCs成為最具有基因治療研究和臨床治療應(yīng)用前景的干細(xì)胞之一。
▆ 基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞在組織修復(fù)中的應(yīng)用
目前，基因修飾的 MSCs的研究主要集中于提高M(jìn)SCs自身特性介導(dǎo)的對(duì)各種組織的修復(fù)能力。一旦研究人員發(fā)現(xiàn)某種細(xì)胞因子對(duì)受損組織有益，他們就會(huì)通過基因工程的方法使 MSCs過表達(dá)這些因子用于治療。很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明經(jīng)過基因修飾的MSCs明顯較未修飾的MSCs在組織修復(fù)中更加有效。基因修飾和干細(xì)胞療法的結(jié)合，將是未來治療傷口的一個(gè)重要方法。干細(xì)胞的生長潛能和多能性使得它們不止作為治療物，還可以作為向損傷部位傳遞基因的載體。
Li等使用Ad載體Ang1基因修飾BMMSCs, 并觀察其促進(jìn)鼠皮膚外傷愈合的效率。結(jié)果, Ang1-BMMSCs促進(jìn)了血管化, 增加上皮和真皮再生, 顯著促進(jìn)傷口愈合。CXCR4是SDF-1的受體, 陳偉等用慢病毒介導(dǎo)CXCR4基因轉(zhuǎn)染BMMSCs, 過表達(dá)的CXCR4可明顯提高BMMSCs對(duì)劃痕損傷修復(fù)的能力和向高濃度SDF-1遷移的能力。
Zhang等用腺病毒將人肝細(xì)胞生長因子HGF導(dǎo)入人MSCs中，然后在慢性心肌缺血的模型豬體內(nèi)進(jìn)行心內(nèi)移植，發(fā)現(xiàn)HGF-MSC可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，并整合到發(fā)育中的脈管系統(tǒng)中，降低室性心律失常的敏感性。通過重組腺病毒使MSCs過表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF或GDNF都可以修復(fù)大鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞造成的缺血性損傷，修復(fù)大鼠受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提示基因修飾的MSCs可用于對(duì)中風(fēng)的治療。
▆ 基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤基因治療中的應(yīng)用
將MSCs作為腫瘤基因治療的載體高效地向腫瘤部位傳遞腫瘤治療的基因或藥物，靶向性地治療腫瘤。另外，由于MSCs的免疫原性低，異體的MSCs在體內(nèi)可以逃避免疫系統(tǒng)的清除，能夠進(jìn)行多次給藥，使得同種異體MSCs作為基因治療的載體用于腫瘤治療成為可能。
將MSCs作為抗腫瘤基因的載體對(duì)腫瘤能夠起到抑制作用已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，由于細(xì)胞因子在體內(nèi)的半衰期很短，如果直接單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞因子進(jìn)行腫瘤治療的話，在體內(nèi)會(huì)很快被降解，如果MSCs是用病毒載體進(jìn)行修飾的，那么MSCs會(huì)在腫瘤部位持續(xù)釋放細(xì)胞因子，僅一次治療就可以起到長效作用。現(xiàn)在用于修飾MSCs治療腫瘤的基因主要有白介素類，干擾素類，前藥類，溶瘤病毒類促凋亡蛋白類，生長因子拮抗劑類，抗血管增生蛋白等。
▆ 基因修飾使干細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)攻擊
2013年4月物理學(xué)家組織網(wǎng)報(bào)道，美國維克森林浸禮會(huì)醫(yī)學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)研究所科學(xué)家通過基因工程修改了一種干細(xì)胞，使其表達(dá)一種常見皰疹病毒的蛋白質(zhì)，從而能躲避免疫系統(tǒng)攻擊，大大提高了存活率。受傷或病變組織因此能爭取更多時(shí)間發(fā)揮自身愈合能力，得以治愈。
論文高級(jí)作者、研究所再生醫(yī)學(xué)教授格雷卡·阿爾梅達(dá)-普拉達(dá)解釋，“基本上我們是幫干細(xì)胞‘隱身’，讓體內(nèi)天然‘殺手’T細(xì)胞和免疫系統(tǒng)對(duì)它們‘視而不見’，這樣它們就能生存下來并促進(jìn)身體康復(fù)。干細(xì)胞天生具有幫助調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力。如果能增加它們的存活率，理論上就能作為一種治療措施，降低炎癥反應(yīng)，幫助器官移植病人避免排斥反應(yīng)等?！?/span>
圖片源自：http://journals.plos.org
▆ 基因修飾干細(xì)胞促進(jìn)衰老心肌再生
2012年7月23日的《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》一篇報(bào)道指出，基因修飾的干細(xì)胞可促進(jìn)衰老心臟細(xì)胞的活力，用于老年心力衰竭患者體內(nèi)受損和衰老心肌組織的再生。這項(xiàng)研究有朝一日可能引領(lǐng)出新的心力衰竭治療方法。
主要研究者之一、美國圣迭戈州立大學(xué)心臟研究所博士后研究學(xué)者薩迪亞·穆赫辛（Sadia Mohsin） 博士說，“由于心力衰竭患者通常都是老年人，他們的心臟干細(xì)胞多處在非健康狀態(tài)。通過基因修飾方法，增加活體干細(xì)胞的端粒長度和活性，可以使這些細(xì)胞更加健康，再次恢復(fù)活力，這就好比是把鐘表調(diào)慢；這種方法同時(shí)能夠增加心臟干細(xì)胞增殖，這些都是抗心力衰竭的有效手段。”
通過修飾老年患者的心臟細(xì)胞，增加細(xì)胞的再生能力，從而修復(fù)受損心??；這種方法使干細(xì)胞工程成為心衰治療的一種可行的選擇。對(duì)于心力衰竭患者，這是一個(gè)令人特別振奮的發(fā)現(xiàn)。鑒于目前我們只能提供藥物治療、心臟移植或具有適度再生潛力的細(xì)胞治療，PIM-1修飾的干細(xì)胞可能帶來臨床治療的重大進(jìn)步。
圖片源自：kurzweilai
▆ 基因修飾干細(xì)胞治療肝硬化
干細(xì)胞本身就具有再生肝細(xì)胞抗纖維化的作用，基因修飾的干細(xì)胞既能在肝臟持續(xù)、穩(wěn)定、高效表達(dá)細(xì)胞因子促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抗纖維化作用，又增強(qiáng)了了干細(xì)胞的修復(fù)再生功能。用四氯化碳誘導(dǎo)大鼠慢性肝硬化，發(fā)現(xiàn)單純干細(xì)胞治療組的肝壞死、脂肪變性和纖維化比模型組明顯減輕，基因修飾干細(xì)胞治療組比單純干細(xì)胞治療組更有明顯減輕。
2011年07月，迪艾細(xì)胞治療研究中心的專家研究證實(shí)，基因修飾干細(xì)胞的治療作用比單純干細(xì)胞治療明顯提高。經(jīng)治療二周以后，病人的凝血酶原活動(dòng)度開始升高。三到六個(gè)月內(nèi)，血漿白蛋白顯著升高，血小板升高，總膽紅素水平顯著降低，腹水減少，肝CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟體積比治療前增大、變軟。這比以往的干細(xì)胞移植更加顯著提高了患者肝臟功能和生存質(zhì)量，明顯改善了患者預(yù)后。
▆ 基因修飾干細(xì)胞治療阿爾茨海默氏病
加州大學(xué)歐文分校神經(jīng)生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基因修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植到有阿爾茨海默氏病癥狀和病理特征的小鼠大腦中時(shí)，顯示出陽性結(jié)果。相關(guān)研究論文發(fā)表在Stem Cells Research and Therapy雜志上，該基因修飾的神經(jīng)干細(xì)胞已被證明在兩個(gè)不同的小鼠模型中發(fā)揮作用。
腦是由血-腦屏障保護(hù)，限制細(xì)胞，蛋白質(zhì)和藥物進(jìn)入腦系統(tǒng)。血-腦屏障對(duì)腦健康是重要的，這也使得向大腦遞送治療性蛋白質(zhì)或藥物具有挑戰(zhàn)性。為了克服這一點(diǎn)，研究人員推測，干細(xì)胞可以作為一種有效的遞送載體。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，兩個(gè)不同的小鼠模型（3xTg-AD和Thy1-APP）大腦注射基因修飾的神經(jīng)干細(xì)胞（其過度表達(dá)腦啡肽酶）。
與對(duì)照神經(jīng)干細(xì)胞比較，這些遺傳修飾的干細(xì)胞產(chǎn)生25倍以上的腦啡肽酶，但在其它方面等價(jià)于對(duì)照干細(xì)胞。然后將遺傳修飾干細(xì)胞和對(duì)照干細(xì)胞移植到小鼠大腦的海馬區(qū)或腦下腳（即腦部中受阿爾茨海默病很大影響的兩個(gè)區(qū)域）。移植了遺傳修飾干細(xì)胞的小鼠發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)β-淀粉樣斑塊顯著減少。
圖片源自：biomedcentral
▆ 展望
目前如何更好地利用基因修飾的MSCs治療相關(guān)疾病還有待深入研究。MSCs在治療過程中的組織損傷的修復(fù)機(jī)理、MSCs的最佳治療時(shí)機(jī)、最佳細(xì)胞數(shù)量等問題尚無定論。各種來源的 MSCs在生物學(xué)特性方面和不同來源的MSCs經(jīng)基因修飾后的療效差別等還有待進(jìn)一步明確。
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