荷蘭烏得勒支大學(xué)Paula Perez-Pardo等人于2018年12月15日在《Gut》上發(fā)表題目為《Role of TLR4 in the gut-brain axis in Parkinson’s disease: a translational study from men to mice》的文章。該研究表明帕金森患者具有增加的細(xì)菌內(nèi)毒素特異性配體Toll樣受體4（TLR4），腸屏障破壞和細(xì)菌移位標(biāo)記，并且在結(jié)腸中具有更高的促鹽基因譜的表達(dá)。此外，與魚藤酮處理的野生型動(dòng)物相比，魚藤酮處理的TLR4-敲除小鼠表現(xiàn)出較少的腸道炎癥，腸道和運(yùn)動(dòng)功能障礙，腦神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。
研究摘要
目的 最近的證據(jù)表明了腸源性炎癥在腦部疾病中的重要作用，這為探索腸-腦軸在神經(jīng)退行性疾病中可能發(fā)揮的作用開辟了新的方向。鑒于帕金森?。≒D）患者的生態(tài)失調(diào)和結(jié)腸功能障礙的突出，我們提出Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)的腸功能障礙可能導(dǎo)致PD相關(guān)神經(jīng)變性的腸道和中樞炎癥。
設(shè)計(jì) 為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們?cè)谌梭w組織和PD小鼠模型中進(jìn)行了研究。在來自患有PD和健康對(duì)照受試者和魚藤酮或賦形劑處理的小鼠的結(jié)腸樣品中測(cè)量炎癥，免疫激活和微生物群組成。為了進(jìn)一步評(píng)估TLR4信號(hào)傳導(dǎo)在PD誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中的作用，我們使用TLR4-敲除（KO）小鼠并口服魚藤酮給藥來模擬PD。
結(jié)果 與對(duì)照相比，PD患者具有腸屏障破壞，微生物移位標(biāo)記增強(qiáng)并且結(jié)腸活檢樣品中具有更高的促炎基因譜。在這方面，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素特異性配體TLR4，CD3+T細(xì)胞的表達(dá)增加，結(jié)腸活組織檢查中的細(xì)胞因子表達(dá)，生態(tài)失調(diào)的特征在于PD患者中產(chǎn)生SCFA的結(jié)腸細(xì)菌的豐度減少。盡管在TLR4-KO小鼠中存在益生菌微生物群，但相對(duì)于魚藤酮處理的野生型動(dòng)物，TLR4-KO小鼠中的魚藤酮處理顯示出較少的腸炎癥，腸道和運(yùn)動(dòng)功能障礙，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。
結(jié)論 總之，這些研究表明TLR4介導(dǎo)的炎癥在腸和/或腦炎癥中起重要作用，這可能是導(dǎo)致PD神經(jīng)變性的關(guān)鍵因素之一。
文中主要圖片說明
圖1 與健康對(duì)照組（HC）相比，患有帕金森?。≒D）的患者的活檢組織中的結(jié)腸通透性和相關(guān)結(jié)腸炎癥以及免疫標(biāo)記物均顯示增加。
圖2 與健康對(duì)照組（HC）相比，患有帕金森氏?。≒D）的受試者的結(jié)腸活組織檢查中觀察到更高的促炎性環(huán)境。
圖3 魚藤酮帕金森?。≒D）模型概括了在患有PD的人類患者中觀察到的GI生理學(xué)，并且Toll樣受體4（TLR4）-敲除（KO）部分地防止它們。
圖4 Toll樣受體4（TLR4）-敲除（KO）小鼠部分地保護(hù)免受魚藤酮誘導(dǎo)的腸神經(jīng)膠質(zhì)炎癥和結(jié)腸中的α-syn表達(dá)。
圖5 與野生型（WT）-魚藤酮小鼠相比，Toll樣受體（TLR4）-敲除（KO）-魚藤酮小鼠顯示出較少的促炎小膠質(zhì)細(xì)胞，多巴胺能細(xì)胞損失和行為缺陷。
圖6 相關(guān)性支持腸道-免疫-大腦軸參與魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森?。≒D）小鼠。
圖7 評(píng)估野生型（WT）或toll樣受體4（TLR4）-敲除（KO）（有或沒有魚藤酮處理）小鼠的微生物組分析。
圖8 盲腸粘膜中屬水平OTU的差異豐度。
圖9 盲腸官腔內(nèi)容物中屬水平OTU的差異豐度。
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