R15顯著抑制KRASG12D突變的胰腺癌細(xì)胞（左）在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，但對(duì)KRASG12V的胰腺癌細(xì)胞（右）抑制作用較弱 論文作者O’Bryan表示：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)許多RAS突變體可以釋放核苷酸游離出來(lái)，從而被R15抑制。這是一個(gè)好兆頭，超過(guò)50%的致癌RAS突變可能對(duì)結(jié)合游離狀態(tài)RAS蛋白的抑制劑敏感，這使得靶向游離RAS蛋白成為抑制多種RAS突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤的可行方法?！?/span> 不過(guò)目前而言，R15距離臨床應(yīng)用還有較遠(yuǎn)的距離。特別是作為一個(gè)蛋白質(zhì)，R15具有較大的分子量，難以穿透細(xì)胞膜，限制了它成為藥物的可能。在接下來(lái)的研究中，研究人員計(jì)劃根據(jù)R15的結(jié)構(gòu)，去尋找可以以相同方式抑制致癌RAS突變的小分子抑制劑，來(lái)解決這一問(wèn)題。 參考文獻(xiàn)： [1]. Khan I, Koide A, Zuberi M, et al. Identification of the nucleotide-free state as a therapeutic vulnerability for inhibition of selected oncogenic RAS mutants[J]. Cell Reports, 2022, 38(6): 110322.[2]. Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2019, 9(5): 871-879.[3]. Ostrem J M, Peters U, Sos M L, et al. K-Ras (G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature, 2013, 503(7477): 548-551.[4]. Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.[5]. Spencer-Smith R, Koide A, Zhou Y, et al. Inhibition of RAS function through targeting an allosteric regulatory site[J]. Nature chemical biology, 2017, 13(1): 62-68.
