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腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)是累及腦小動(dòng)脈?小靜脈和毛細(xì)血管的一組疾病,累及血管直徑通常在50 ~ 400 μm[1],可通過(guò)頭部影像學(xué)檢查或病理檢查觀察到其病損?多數(shù)CSVD 患者無(wú)癥狀,少數(shù)可發(fā)生卒中?認(rèn)知能力下降或癡呆?步態(tài)平衡受損以及老年人的情緒障礙[2]?CSVD 是引起血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的主要原因,約40% 的癡呆與CSVD 相關(guān)[3]?以MRI 為代表的神經(jīng)影像學(xué)檢查在CSVD 的診斷和分類中起著重要作用?CSVD 的MRI 影像學(xué)特征中白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensity,WMH)?腦微出血?腔隙及血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space,EPVS)均與VCI有關(guān)[4-5]?因此,Staals 等[6]提出將上述影像學(xué)特征作為CSVD 總體負(fù)荷以替代單個(gè)亞型評(píng)價(jià)CSVD 對(duì)VCI 的影響?筆者對(duì)VCI 的概念?CSVD 各影像學(xué)特征和總體負(fù)荷與VCI 關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述?

1993 年Hachinski 和Bowler[7]提出了VCI 的概念,其中包括血管性癡呆?伴血管病變的阿爾茨海默病和非癡呆的血管性認(rèn)知損害等?VCI 逐漸替代血管性癡呆成為描述腦血管病導(dǎo)致認(rèn)知下降的主要概念?隨著對(duì)VCI 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深,VCI 的概念變得更為寬泛,即由腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的由輕度到重度認(rèn)知損害的一系列綜合征[8-9]?

認(rèn)知障礙包括執(zhí)行功能(計(jì)劃?組織和轉(zhuǎn)移注意力等)障礙和信息處理(理解和回饋信息)速度的降低,除此之外,還包括語(yǔ)言?記憶?注意力和視覺(jué)空間能力等不同程度的認(rèn)知損害[10]?CSVD主要影響患者信息處理速度和執(zhí)行功能,但記憶和語(yǔ)言能力仍然相對(duì)完好[11]?

WMH 可分為腦室周圍WMH 和深部WMH,MRI 所示為T2 加權(quán)成像上為高信號(hào),T1 加權(quán)成像上無(wú)明顯的低信號(hào)?產(chǎn)生這種影像學(xué)變化的原因是腦小血管受損,而并非是脫髓鞘?感染?毒性或代謝相關(guān)因素[12]?一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究結(jié)果表明,左側(cè)顳葉WMH?頂枕葉WMH 與信息處理速度受損密切相關(guān)(β = -0. 228,95% CI:- 0. 471 ~ - 0. 015;β =-0. 216,95% CI:- 0. 308 ~ - 0. 124;均P < 0. 05),并且左側(cè)頂枕葉WMH 也與語(yǔ)言記憶障礙有關(guān)(β =-0. 207,95% CI:0.305 ~ - 0. 109,P < 0. 05)[13]?Acharya 等[14]研究表明,若尾狀核背-腹側(cè)存在WMH,則其神經(jīng)纖維功能連通性較弱,可能存在情景性記憶損傷?此外,Kynast 等[15]進(jìn)行了腦室旁和深部WMH 患者在心智理論(是社會(huì)認(rèn)知的組成部分之一,即主觀識(shí)別自己和他人心理狀態(tài)的能力)方面的研究,結(jié)果表明,整體的WMH 除了對(duì)信息處理速度?記憶有影響外,整體的白質(zhì)損傷越嚴(yán)重,主觀性的認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重?隨著腦室周圍WMH 和深部WMH 的嚴(yán)重程度增加,視覺(jué)學(xué)習(xí)?言語(yǔ)學(xué)習(xí)和回憶的功能明顯受損[16]?

腦微出血在MRI 的磁敏感加權(quán)成像序列上表現(xiàn)為直徑2 ~10 mm 的邊界清楚的圓形或卵圓形均質(zhì)性低信號(hào)[17]?Gong 等[18]研究表明,腦微出血導(dǎo)致受損血管周圍腦組織鐵沉積,膠質(zhì)細(xì)胞在氯化亞鐵濃度<300 μmol/ L時(shí)鐵蛋白含量增多,≥300 μmol/ L時(shí)鐵蛋白含量減少?一項(xiàng)高鐵飲食對(duì)老年小鼠大腦病理變化和認(rèn)知功能方面影響的研究結(jié)果顯示,高鐵飲食的老年小鼠大腦皮質(zhì)?小腦和海馬的鐵濃度明顯高于無(wú)高鐵飲食的老年小鼠,且水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示其認(rèn)知功能更差[19]?一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明,腦葉?丘腦?基底神經(jīng)節(jié)和深部大腦區(qū)域中的腦微出血可引起明顯的認(rèn)知能力下降,其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果示深部(位于基底節(jié)?丘腦和內(nèi)?外囊及胼胝體?腦室周圍)腦微出血數(shù)量(β = - 0.352,P < 0. 01)和腦室周圍白質(zhì)平均彌散率(指腦白質(zhì)纖維連通性和完整性,β = - 0.457,P < 0.01)均是注意力及執(zhí)行功能受損的預(yù)測(cè)因素[20]?存在腦微出血的急性卒中患者在詞表記憶(P = 0. 009)?詞表回憶與再認(rèn)(P =0.006)?言語(yǔ)流暢性(P = 0.007)方面的得分均低于無(wú)腦微出血的急性卒中患者[21]?一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示,與無(wú)腦微出血者相比,腦微出血者視空間定向力(SMD = -0. 9565,95% CI:-1. 7260 ~ -0. 1869,P < 0. 05)?注意力和計(jì)算力(SMD = - 1. 1518,95% CI:- 1. 9553 ~ - 0. 3484,P < 0. 05)及延遲回憶的能力(SMD = - 0. 5527,95% CI:-1. 1043 ~-0. 0011,P =0. 05)下降[22]?

LI 系新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死[23],為穿支小動(dòng)脈范圍內(nèi)的軸直徑<20 mm 的梗死灶,T1 和T2 加權(quán)成像上分別呈低信號(hào)和高信號(hào)[24]?認(rèn)知缺陷在LI 患者急性期和卒中發(fā)生后15 個(gè)月內(nèi)較為常見(jiàn)[25]?LI 導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙的患者存在獨(dú)立的空間導(dǎo)航能力受損,這可能是血管損傷引起的彌漫性大腦區(qū)域(包括海馬?鉤束等腦區(qū))微結(jié)構(gòu)異常造成的[20]?一項(xiàng)研究對(duì)1 528 例LI 患者經(jīng)過(guò)3.9 年隨訪發(fā)現(xiàn),LI 與記憶力障礙有關(guān)(HR = 1. 48,95%CI:1.04~2.09,P=0.03)[26]?

腔隙是指累及皮質(zhì)下區(qū)域直徑3 ~ 15 mm 的小梗死組織或出血吸收后殘存的圓形或卵圓形病灶,在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列上表現(xiàn)為類似于腦脊液樣信號(hào),其周圍存在一圈高信號(hào),在T1 加權(quán)成像和T2 加權(quán)成像上呈腦脊液樣信號(hào),有研究將其稱為無(wú)癥狀LI[27]?有研究結(jié)果表明,深部的(腦葉以外的位置)無(wú)癥狀LI 與執(zhí)行能力的減弱相關(guān)(β =-0. 206,95% CI:-0. 397 ~ -0. 018,P <0.05),但在調(diào)整變量后,二者無(wú)相關(guān)性(β = - 0. 098,P =0. 064)[28]?Lee 等[29]研究以臨床癡呆評(píng)分總和量表(clinical dementia rating scale sum of boxes,CDR-SB)得分中位數(shù)為界,中位數(shù)以上和以下分別稱為皮質(zhì)下輕度認(rèn)知障礙的早期和晚期,經(jīng)過(guò)3 年隨訪,早期和晚期患者的腔隙數(shù)量在隨訪前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值分別為0. 038?0. 024),但早期與晚期患者腔隙數(shù)目增加速率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0. 529),晚期患者的癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)是早期患者的11. 18 倍(HR = 11. 18,95% CI:1. 58 ~ 78. 96,P =0.016)?Jokinen 等[5]對(duì)基線時(shí)的無(wú)癥狀LI 體積與基線時(shí)的血管性癡呆認(rèn)知評(píng)估量表(vascular dementia assessment scale-cog, VaDAS-cog)評(píng)分進(jìn)行混合線性模型分析,結(jié)果表明二者具有相關(guān)性(F = 13. 3,P <0.01),無(wú)癥狀LI 體積與信息處理速度及執(zhí)行功能顯著相關(guān)(F 值分別為23. 8?19. 0,均P<0. 01),但與記憶力無(wú)明顯相關(guān)性(P =0. 256);在調(diào)整了基線時(shí)的WMH 體積?海馬體積和腦微出血因素后,這種關(guān)聯(lián)依然成立?

血管周圍間隙作為充滿液體的空腔,圍繞著小的穿透性腦小動(dòng)脈周圍,而不是小靜脈周圍,通常被認(rèn)為在形成腦組織間液回路以消除代謝廢物中起重要作用[30]?EPVS 指皮質(zhì)下區(qū)域直徑> 3 mm 的圓形或管狀空隙,在FLAIR 序列上病灶周圍無(wú)高信號(hào)圍繞,并且在軸向T2 加權(quán)梯度回波序列上無(wú)吸收性出血病灶[31]?

以往研究中血管周圍間隙是否會(huì)導(dǎo)致VCI 尚不確定[32-33]?這可能是因?yàn)楫?dāng)前使用的視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)在影像學(xué)中無(wú)法充分捕獲血管周圍間隙覆蓋的解剖范圍?數(shù)量和嚴(yán)重程度,其次其與腔隙不易區(qū)分[34],很難進(jìn)行縱向評(píng)估?有研究發(fā)現(xiàn),以無(wú)EPVS 的健康人群作為對(duì)照組,僅1 個(gè)EPVS (β =- 0.01,95% CI:-0. 03 ~0. 00,P = 0. 02)和EPVS數(shù)量≥2 個(gè)(β = - 0. 02,95% CI:- 0.05 ~ 0.00,P =0. 02)均是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,且EPVS 數(shù)量≥2 個(gè)的患者(β = - 0. 02,P = 0.02)信息處理速度下降的風(fēng)險(xiǎn)高于僅1 個(gè)EPVS 的患者(β = -0.01,P =0. 02),這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究通過(guò)5 年隨訪發(fā)現(xiàn),EPVS 患者的VCI 患病風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)EPVS 者的4. 19 倍(aRR = 4.19,95% CI:1. 81 ~ 9. 69,P < 0.01)[35]?Arba 等[36]對(duì)137 例認(rèn)知障礙的患者隨訪1 年后發(fā)現(xiàn),未調(diào)整混雜因素時(shí),半卵圓中心區(qū)?基底節(jié)區(qū)的EPVS 均是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR =1.67,95% CI:1.25 ~ 2. 18,P = 0. 001;OR = 2.52, 95% CI:1. 90 ~ 3. 35,P < 0. 01),多次調(diào)整混雜因素后,基底節(jié)區(qū)的EPVS 仍是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR = 1. 59,95%  CI:1.07 ~2. 39,P <0.01)?

腦萎縮是指在存在CSVD 的前提下出現(xiàn)的腦容積減少,而非肉眼可見(jiàn)的特定局部損傷(如顱腦創(chuàng)傷或腦梗死)所致[37-38],其影像學(xué)上主要表現(xiàn)為灰質(zhì)?海馬萎縮?WMH 增多及皮質(zhì)萎縮等[39-41]?腦萎縮常被認(rèn)為是變性性癡呆特別是阿爾茨海默病的重要原因,同時(shí)也與VCI 有關(guān)[42]?一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),基線時(shí)額葉的平均體積與數(shù)字序列測(cè)驗(yàn)評(píng)分呈正相關(guān)(r =0.496,P =0.044),提示額葉體積越小,注意力?聽覺(jué)的短期記憶?視空間想像力以及處理速度等能力越差;右上顳區(qū)的平均體積與語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)評(píng)分呈正相關(guān)(r =0. 518,P =0. 016),提示顳葉體積越小,語(yǔ)義流暢性越差[43]?但由于針對(duì)腦萎縮的評(píng)分方法尚未得到廣泛驗(yàn)證,因此大部分研究并未將腦萎縮納入CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分中?

CSVD 總體負(fù)荷是指CSVD 在MRI 的4 種影像學(xué)征象(WMH?腦微出血?腔隙和EPVS)構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)?Staals 等[6]通過(guò)構(gòu)建潛在變量模型的方式,定量評(píng)估CSVD 的嚴(yán)重程度,并制訂了CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分量表[44]?CSVD 總體負(fù)荷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[45]為:(1)腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度的視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)———Fazekas量表[46]評(píng)分≥2 分計(jì)1 分;(2)LI≥1 個(gè)計(jì)1 分;(3)深部腦微出血≥1 個(gè)計(jì)1 分;(4)基底節(jié)區(qū)EPVS >10 個(gè)計(jì)1 分?其中根據(jù)Fazekas 量表對(duì)腦白質(zhì)病變進(jìn)行分級(jí)[47]:(1)腦室周圍WMH 評(píng)分:無(wú)病變計(jì)0 分,腦室周圍帽狀或筆樣薄層病灶計(jì)1 分,光滑的暈圈狀病灶計(jì)2 分,腦室周圍信號(hào)延伸至深部白質(zhì)者計(jì)3 分;(2 )深部WMH 評(píng)分:無(wú)病變計(jì)0 分,點(diǎn)狀病灶計(jì)1 分,病變開始融合計(jì)2 分,大面積融合病灶計(jì)3 分?兩部分評(píng)分之和為最終評(píng)分?CSVD 總體負(fù)荷總評(píng)分共4 分,分值越高,CSVD病變?cè)街?

CSVD 認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為注意-執(zhí)行功能障礙?信息加工速度減慢?視空間障礙等[48]?CSVD 影響前額葉至皮質(zhì)下中樞傳導(dǎo)通路,該通路涉及頂葉?運(yùn)動(dòng)前區(qū)?扣帶回?基底節(jié)和丘腦在內(nèi)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu),上述關(guān)鍵部位的梗死或缺血導(dǎo)致髓鞘脫失均可能使皮質(zhì)指令下傳受阻,引起執(zhí)行功能障礙[49]?有研究發(fā)現(xiàn),CSVD 總體負(fù)荷與認(rèn)知障礙有關(guān)(OR=1.30,95%CI:1.04 ~1.62,P =0.019) [50]?王雅楠等[51]的研究結(jié)果顯示,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分增加是患者出現(xiàn)VCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR = 1.573,95% CI:1. 011 ~2.446,P = 0. 044)?另外,一項(xiàng)Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分與整體簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE;rho = - 0. 205,P = 0. 003)?蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA; rho =-0. 256, P < 0. 01)的評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)[50]?以上研究結(jié)果表明,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分越高,MMSE?MoCA 分值越低,認(rèn)知損傷程度越重,提示VCI 程度越重?

在信息處理速度方面,Heinen 等[52]發(fā)現(xiàn),CSVD總體負(fù)荷評(píng)分每增加1 個(gè)單位,就會(huì)使大腦網(wǎng)絡(luò)處理信息的效率下降0. 260 個(gè)單位[Exp (B)=- 0. 260,95% CI:-0. 406 ~ - 0. 114,P = 0. 001]?研究者們?yōu)榱俗尪哧P(guān)系顯現(xiàn)更簡(jiǎn)單直觀,進(jìn)行了CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分與MMSE 及MoCA 相關(guān)性的研究?Jiang 等[53]的研究結(jié)果顯示,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分與MMSE 總分下降顯著相關(guān)(β = -0. 53,95% CI:-0. 86 ~ -0. 21,P = 0. 001),即CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分越高,MMSE 得分下降幅度更大;該研究5 年的隨訪結(jié)果提示,在癡呆的患病率方面,基線時(shí)無(wú)CSVD 標(biāo)記物與存在3 個(gè)以上的CSVD 標(biāo)記物的患者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0. 020)?CSVD總體負(fù)荷評(píng)分與MoCA 相關(guān)性的研究結(jié)果表明,CSVD總體負(fù)荷評(píng)分1 ~2 分主要分布于無(wú)認(rèn)知障礙和輕?中度認(rèn)知障礙患者中,3 ~ 4 分則主要分布于重度認(rèn)知障礙患者中,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.01);在MoCA 認(rèn)知域評(píng)價(jià)方面,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分≥1分時(shí),患者出現(xiàn)視空間障礙?執(zhí)行能力和注意力的下降;當(dāng)評(píng)分≥3 分時(shí),患者認(rèn)知域受累增多,出現(xiàn)視空間與執(zhí)行?記憶?語(yǔ)言?注意力?抽象?計(jì)算等多項(xiàng)認(rèn)知域損害(均P <0. 05)[48]?

但Yakushiji 等[54]指出,CSVD 總體負(fù)荷得分與整體認(rèn)知功能之間并無(wú)關(guān)聯(lián)?一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果也表明,在社區(qū)居住的老年患者中,CSVD 總體負(fù)荷評(píng)分與認(rèn)知能力下降之間無(wú)明確關(guān)聯(lián)[6]?Jokinen 等[5]對(duì)560 名年齡相關(guān)性WMH 非認(rèn)知障礙的老年受試者進(jìn)行3 年隨訪,通過(guò)混合線性模型分析發(fā)現(xiàn),腔隙的體積與執(zhí)行功能(F = 19. 0,P < 0. 01)?信息處理速度(F = 23.8,P < 0. 01)及VaDAS-0cog 評(píng)分(F =13. 3,P < 0. 01)的相關(guān)性較弱,LI 的體積與信息處理速度(F = 4. 1,P = 0. 045)和執(zhí)行功能(F = 5. 3,P =0. 022)的相關(guān)性較弱,EPVS 的體積只與信息處理速度(F = 4. 0,P = 0. 047)有較弱的相關(guān)性,而WMH 體積?灰質(zhì)體積和海馬體積均與信息處理速度(F 值分別為64. 7?103. 5?41. 8,均P < 0. 01)?執(zhí)行功能(F 值分別為78. 2?99. 4?72.9,均P <0. 01)?記憶力(F 值分別為19. 4?33. 3?78. 4,均P < 0. 01)及VaDAS-cog 評(píng)分(F 值分別為66. 7?45. 7?63. 7,均P <0. 01)有較強(qiáng)的相關(guān)性;Cox 回歸分析結(jié)果表明,控制混雜因素后,WMH 體積?腔隙體積?灰質(zhì)體積和海馬體積均是血管性癡呆的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR =4.2,95% CI:2. 9 ~ 5. 9,P < 0. 01;HR = 8. 1,95% CI:3. 0 ~21. 7,P < 0. 01;HR = 0. 990,95% CI:0. 986 ~0.993,P < 0.01;HR = 0. 57,95% CI:0. 49 ~ 0. 67,P <0. 01)?根據(jù)上述研究結(jié)果,Jokinen 等[5]認(rèn)為,WMH?腔隙?灰質(zhì)和海馬的體積可成為VCI 強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)?CSVD 是一種動(dòng)態(tài)連續(xù)性變化的疾病,而Staals 等[6]構(gòu)建的視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)作為一種等級(jí)量表,對(duì)疾病的動(dòng)態(tài)性評(píng)估缺乏研究?因此,Jokinen 等[5]將隨訪期間WMH 體積?腔隙體積?灰質(zhì)體積和海馬體積相加求取的平均體積作為一項(xiàng)指標(biāo),納入時(shí)間序列回歸模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,平均體積越大,信息處理速度(F = 37.3,P < 0. 01)?執(zhí)行功能(F = 21. 5,P < 0. 01)?記憶力(F = 7. 4,P <0. 01)的受損越嚴(yán)重,VaDAS-cog 評(píng)分越高(F = 5. 1,P =0.002)?

綜上所述,CSVD對(duì)VCI 的進(jìn)展具有重要的影響,探討CSVD總體負(fù)荷與VCI 的關(guān)系有著實(shí)際的臨床意義,可以為早期識(shí)別以及防治認(rèn)知障礙提供重要的理論依據(jù)?二者關(guān)系的研究中,尚存在一些問(wèn)題需要考慮,如認(rèn)知量表的選擇?CSVD MRI 特征評(píng)分的權(quán)重分配?CSVD 總體負(fù)荷影像學(xué)特征的評(píng)估參考等?