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活性氧是指機(jī)體內(nèi)部產(chǎn)生的至少含有1個(gè)氧原子及1個(gè)或多個(gè)未成對(duì)電子的能夠獨(dú)立存在的還原產(chǎn)物,其種類繁多,其中氧自由基是活性氧最常見的類型,包括超氧陰離子自由基?羥基自由基?氫過氧自由基以及其他極易轉(zhuǎn)化為自由基的物質(zhì),如過氧化氫?過氧硝酸等[1]?活性氧在機(jī)體內(nèi)部的廣泛分布賦予其在生物系統(tǒng)中的生理作用,然而活性氧蓄積誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體組織造成一定的氧化損傷?由于腦組織高代謝?高需氧量的生理特征,以及富含易被氧化的脂質(zhì)的生理結(jié)構(gòu),導(dǎo)致腦部極易產(chǎn)生和聚集活性氧并被其破壞,因此氧化損傷也成為了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病機(jī)制[2]?

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是一種由腦血管疾病引起的神經(jīng)認(rèn)知障礙性疾病,占全部癡呆病例的17% ~ 25% [3],其病理機(jī)制復(fù)雜,氧化損傷是VaD公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一[4]?筆者對(duì)活性氧的來源?作用?過量活性氧的危害?活性氧與VaD的關(guān)系以及抗氧化在VaD治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,以期為相關(guān)研究提供一定的依據(jù)?

生理?xiàng)l件下,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生活性氧,并且產(chǎn)量被控制在對(duì)機(jī)體無害的極低水平?活性氧主要來源于細(xì)胞有氧呼吸過程的線粒體呼吸鏈,是氧化磷酸化過程產(chǎn)生三磷酸腺苷期間伴隨而成的副產(chǎn)物,除線粒體之外,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及各種氧化酶類系統(tǒng)中也能產(chǎn)生活性氧[5]?

生理?xiàng)l件下機(jī)體產(chǎn)生的活性氧是必需的,能夠發(fā)揮生存?生長?免疫?修復(fù)等作用?活性氧作為信號(hào)分子,接受來自細(xì)胞外的刺激并在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同或聯(lián)合反應(yīng),不僅參與細(xì)胞增殖與分化,甚至參與細(xì)胞老化與凋亡進(jìn)程[6]?活性氧還在炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮防御作用,成為了防御病原微生物入侵的第一道防線,病原微生物進(jìn)入人體后被免疫細(xì)胞攝取并受到高濃度活性氧的攻擊,這種活性氧的呼吸爆發(fā)是由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物產(chǎn)生的[7]?

活性氧對(duì)大腦的生理功能具有重要影響?有研究結(jié)果顯示,激活嚙齒類動(dòng)物興奮性突觸傳遞相關(guān)受體后,其海馬中發(fā)現(xiàn)超氧化物的積累,證明了活性氧與神經(jīng)細(xì)胞突觸可塑性的正向關(guān)系[8]?同時(shí)活性氧也參與了神經(jīng)干細(xì)胞的生成與分化?研究表明,成年腦源性神經(jīng)祖細(xì)胞中含有高水平的活性氧,且活性氧能夠通過胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B信號(hào)通路調(diào)節(jié)祖細(xì)胞的自我更新及神經(jīng)細(xì)胞的分化[9]?

活性氧在機(jī)體內(nèi)部發(fā)揮著不可或缺的作用,但其發(fā)揮有利作用的前提是維持適量的水平,這依賴于機(jī)體內(nèi)部的活性氧清除系統(tǒng)?作為內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)的重要組成部分,氧化氫酶?谷胱甘肽等擔(dān)負(fù)著清除機(jī)體過多活性氧的重任,始終維持著機(jī)體氧化平衡狀態(tài)[10]?

當(dāng)機(jī)體氧化與抗氧化失衡,活性氧產(chǎn)生過多或清除不足,超出防御機(jī)制水平時(shí),將會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生?氧化應(yīng)激是過量的活性氧引起的一種負(fù)面作用,會(huì)對(duì)細(xì)胞及分子造成氧化損害?蛋白質(zhì)被活性氧氧化,會(huì)引起肽鏈片段化?電荷改變?蛋白質(zhì)交聯(lián)與羰基修飾等,使蛋白質(zhì)更易降解[11];脫氧核糖核酸分子被氧化成羥化脫氧鳥苷;脂質(zhì)被氧化成丙二醛,其中多不飽和脂肪酸由于含有更多的雙鍵,更易受到氧化損傷[12]?上述細(xì)胞成分被過量的活性氧攻擊,造成氧化損傷,喪失作用?同時(shí),過量活性氧會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)因子,引起氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng),如激活叉頭轉(zhuǎn)錄因子,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老?壞死與凋亡[13],激活核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子,誘導(dǎo)細(xì)胞炎性反應(yīng)[14]等?

活性氧與VaD發(fā)生的危險(xiǎn)因素?VaD發(fā)展過程中的病理變化以及特征性癥狀均存在著密不可分的聯(lián)系?

動(dòng)脈粥樣硬化是VaD的危險(xiǎn)因素與病理特征之一[15],而氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化病理變化的關(guān)鍵機(jī)制[16]?低密度脂蛋白被活性氧氧化后滲入并積聚至血管內(nèi)膜損傷處,是動(dòng)脈粥樣硬化形成的最初病理學(xué)變化[17]?隨后,氧化后的低密度脂蛋白遷移到血管內(nèi)膜的淋巴細(xì)胞?肥大細(xì)胞及泡沫細(xì)胞等并釋放多種炎性因子與活性氧,進(jìn)一步引起平滑肌細(xì)胞的遷移與膠原的沉積,加劇動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成,同時(shí),活性氧也會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放,降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維壁及血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜,這種物理破壞會(huì)引起斑塊及微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,進(jìn)一步導(dǎo)致血液外滲,促使機(jī)體啟動(dòng)高凝機(jī)制,加速血栓形成,使病變擴(kuò)大[17]?

CCH是VaD患者神經(jīng)變性的重要原因[18]?有研究通過大鼠CCH模型證實(shí)了CCH可以引起抗氧化酶活性與含量降低,導(dǎo)致氧化損傷產(chǎn)物增多,使用抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)CCH引起的氧化損傷[19]?

持續(xù)的CCH會(huì)逐漸耗竭神經(jīng)細(xì)胞線粒體能量,引起線粒體功能障礙,進(jìn)一步加劇活性氧的產(chǎn)生[20],能量不足導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙,抗氧化酶含量減少,從而加劇活性氧的蓄積?過量的活性氧不僅對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接造成氧化損傷,還會(huì)與血管舒張所需的一氧化氮產(chǎn)生反應(yīng),形成過氧亞硝酸鹽,造成血管舒張功能障礙,同時(shí)過氧亞硝酸鹽也會(huì)抑制血管擴(kuò)張劑——前列環(huán)素的合成,導(dǎo)致血管內(nèi)血流量的進(jìn)一步降低[18]?此外,從神經(jīng)血管耦合角度看,過量活性氧對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷也加劇了血管內(nèi)血流量的降低?神經(jīng)血管耦合是為了滿足腦內(nèi)能量瞬時(shí)變化需求的一種自主調(diào)控腦內(nèi)血流的生理機(jī)制,其依賴于神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)控作用[21],過量活性氧損傷神經(jīng)細(xì)胞,導(dǎo)致神經(jīng)血管耦合機(jī)制受損,血流量無法增加,致使CCH進(jìn)一步加劇?

認(rèn)知功能障礙是VaD 的特征性癥狀[3]?有研究表明,腦內(nèi)過量積聚的活性氧對(duì)腦組織的氧化損傷可誘發(fā)認(rèn)知功能障礙,抑制活性氧的產(chǎn)生可以顯著減輕氧化損傷及認(rèn)知功能障礙[18]?機(jī)體維持正常認(rèn)知功能依賴于腦組織結(jié)構(gòu)的完整性?神經(jīng)細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)的破壞及數(shù)目的減少是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要因素之一?神經(jīng)細(xì)胞膜富含大量多不飽和脂肪酸,極易受到過量活性氧攻擊,發(fā)生脂質(zhì)過氧化,造成細(xì)胞膜流動(dòng)性降低,通透性增強(qiáng),甚至發(fā)生滲漏,使活性氧及其他無法通過膜通道進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的有害物質(zhì)穿過膜屏障,進(jìn)一步損傷胞內(nèi)的脂質(zhì)?蛋白質(zhì)以及核酸等物質(zhì),導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆性的損傷,甚至死亡[2]?除此之外,過量活性氧也會(huì)激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞,誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng),增強(qiáng)對(duì)健康神經(jīng)細(xì)胞的吞噬作用以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞突觸的破壞作用[22],直接影響神經(jīng)細(xì)胞的突觸活動(dòng)和神經(jīng)傳遞,這也是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因?

目前,臨床上常通過治療誘發(fā)因素?減少危險(xiǎn)因素及改善認(rèn)知功能障礙癥狀等,對(duì)VaD進(jìn)行藥物干預(yù)?氧化應(yīng)激作為VaD發(fā)生?發(fā)展過程中的重要機(jī)制,抗氧化治療在治療VaD方面具有重要的研究價(jià)值?

膽堿酯酶抑制劑是目前臨床上常用的治療VaD的有效藥物[23],其中多奈哌齊作為非競(jìng)爭(zhēng)性?高選擇性的第二代膽堿酯酶抑制劑,對(duì)治療VaD所致的認(rèn)知功能障礙具有顯著療效[24]?研究表明,多奈哌齊改善VaD所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制與降低腦內(nèi)活性氧含量密切相關(guān)[25]?

此外,抗氧化劑具有清除活性氧,延緩VaD 進(jìn)展的效果?研究表明,α-硫辛酸作為抗氧化劑,可提高VaD大鼠模型谷胱甘肽的表達(dá),增強(qiáng)對(duì)活性氧的清除[26]?丁基苯酞是從芹菜籽中提取的單體化合物,研究表明其可通過抑制VaD模型小鼠中活性氧含量的增加發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]?

我國中醫(yī)藥材種類繁多,不乏具有抗氧化作用的天然藥物,如白藜蘆醇?丹參酮?甘草酸等均可提高VaD大鼠模型抗氧化蛋白的表達(dá),提高機(jī)體抗氧化能力,降低活性氧含量,有效改善認(rèn)知功能障礙[28-30]?但由于VaD 的中醫(yī)癥候分型以及治療方案各不相同,且研究樣本量小,尚缺乏統(tǒng)一的研究標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),因此中醫(yī)藥治療VaD的研究仍須進(jìn)一步系統(tǒng)化?規(guī)范化?

針刺是一種替代性與補(bǔ)充性的非藥物治療手段,臨床應(yīng)用針刺治療VaD 能夠改善認(rèn)知功能障礙,具有操作方便?療效顯著?副作用少等優(yōu)勢(shì)[31-32]?針刺治療VaD涉及多種機(jī)制,有研究表明,針刺治療可通過增強(qiáng)核因子E2 相關(guān)因子2 介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)[33],抑制硫氧還蛋白互作蛋白介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng),從而改善VaD[34]?目前,針刺治療VaD的原尚不明確,仍需深入研究。

經(jīng)顱直流電刺激作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù),是利用恒定?低強(qiáng)度的直流電調(diào)控大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的治療手段[35]?目前應(yīng)用陽極經(jīng)顱直流電刺激治療包括VaD 在內(nèi)的神經(jīng)可塑性受損的腦部疾病,具有安全無創(chuàng)?療效顯著等優(yōu)勢(shì),是極具發(fā)展前景的治療方法[36-37]?有研究表明,陽極經(jīng)顱直流電刺激可通過提高腦內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的水平,減少氧化應(yīng)激損傷,發(fā)揮治療VaD 的作用[38]?目前關(guān)于經(jīng)顱直流電刺激治療VaD的研究尚少,其與活性氧相關(guān)機(jī)制尚不明確,需進(jìn)一步探究?

綜上所述,活性氧在VaD中的作用機(jī)制較為復(fù)雜?目前已有多種抗氧化藥物與治療技術(shù)應(yīng)用于VaD的臨床治療,未來研究活性氧對(duì)VaD的作用機(jī)制,探究其有效作用通路?作用靶點(diǎn)和治療手段是抗氧化治療VaD亟待解決的關(guān)鍵問題?