王共強 安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所
1. CeIl Rep：首次發(fā)現(xiàn)跑步運動改善帕金森病的機制
由美國拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心an領(lǐng)銜的研究團隊，在Cell Reports期刊上發(fā)表了題為Treadmill exercise reduces α-synuclein spreading via PPARα.一項研究成果。他們首次發(fā)現(xiàn)了規(guī)律的跑步訓(xùn)練，可以延緩帕金森病小鼠模型的病理進展和運動表現(xiàn)。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)規(guī)律的跑步訓(xùn)練能夠延緩α-突觸核蛋白（α-Syn）在小鼠大腦中的擴散，并保護黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元。
跑步訓(xùn)練或藥物介導(dǎo)的PPARα激活，可能有助于預(yù)防α-Syn病理擴散和相關(guān)神經(jīng)元變性。Pahan團隊的這個研究給帕金森病及其他神經(jīng)退行性病患者延緩病情進展和提高生活質(zhì)量帶來了全新的希望。
在實驗過程中，研究人員運用腦立體注射技術(shù)，在2月齡的A53T小鼠（帕金森病模式小鼠）的內(nèi)囊位置注射PFF，讓α-Syn在A53T小鼠腦內(nèi)經(jīng)兩個月的自然傳播。隨后，研究人員將所有小鼠隨機分成兩組，一組進行為期兩個月的跑步機訓(xùn)練，訓(xùn)練頻率為每天30min，每周6天；另一組作為對照組不進行跑步訓(xùn)練。兩個月后進行組織學(xué)和行為學(xué)檢測。
研究人員首先對黑質(zhì)區(qū)域的α-Syn和磷酸化的突觸核蛋白（pSyn129）進行免疫組織化學(xué)染色。結(jié)果表明，與未進行跑步訓(xùn)練組的A53T小鼠（A53T+PFF NR）相比，進行跑步訓(xùn)練組的A53T組小鼠（A53T+PFF R）黑質(zhì)區(qū)域的不可溶的病理性α-Syn明顯降低。并且，黑質(zhì)區(qū)域的pSyn129含量也顯著減少。實驗結(jié)果表明，跑步訓(xùn)練可以抑制α-Syn在A53T小鼠黑質(zhì)中的病理性傳播。小鼠使用PPARα激動劑后，能夠延緩α-Syn病理性播散并保護酪氨酸羥化酶神經(jīng)元。
原文索引：Dutta D, Paidi RK, Raha S, Roy A, Chandra S, Pahan K. Treadmill exercise reduces α-synuclein spreading via PPARα. Cell Rep. 2022 Jul 12;40(2):111058.
在臨床上，同樣是帕金森病，不同的患者臨床進展情況卻千差萬別：有的病人發(fā)病十幾年依然癥狀很輕，服用多巴胺替代藥物后與正常人無異；有的病人卻在5年之內(nèi)迅速進展至病理晚期，生活無法自理，這可能就與α-Syn傳播速度與介導(dǎo)神經(jīng)元死亡的程度有關(guān)。
近日，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心和美國帕金森病研究協(xié)會的科學(xué)家依據(jù)“腸腦軸”的理論，聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)α-Syn由延髓傳向中腦的速度與神經(jīng)元活性密切相關(guān)，神經(jīng)元過度激活導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可加速α-Syn的傳播。該成果發(fā)表在Science advances雜志上
由于在“腸腦軸”的學(xué)說中，延髓迷走神經(jīng)背核是病理蛋白傳播入腦的起點，研究者們使用LoxP-Cre技術(shù)，在小鼠迷走神經(jīng)背核中特異性表達人源性α-Syn。在小鼠中轉(zhuǎn)入人源性α-Syn表達序列，該序列只有在Cre誘導(dǎo)下才能表達，通過在迷走神經(jīng)中注射Cre-AAV，在注射4-6周后可以觀察到迷走神經(jīng)背核中人源性α-Syn RNA和蛋白水平的增加。而在上游腦區(qū)（腦橋、中腦、端腦），無法觀察到人源性α-Syn mRNA的轉(zhuǎn)錄，但卻觀察到人源性α-Syn的沉積。這說明人源性α-Syn在小鼠大腦中可以自發(fā)由延髓向中腦及端腦傳播。
接下來為了觀察神經(jīng)元活動對傳播的影響，研究者們使用了另一種工具：只由特定藥物激活性受體（DREADD）。同樣通過AAV病毒注射，分別在迷走神經(jīng)背核內(nèi)表達hM3D（激動受體）和hM4D（抑制受體）兩種受體。在這兩種受體在神經(jīng)元表達的情況下，向小鼠腹腔內(nèi)注射CNO這種藥物，神經(jīng)元放電就會被藥物調(diào)控。表達hM3D的神經(jīng)元會被顯著激活而表達hM4D的神經(jīng)元被顯著抑制。通過c-fos染色和電生理實驗，我們可以明確神經(jīng)元的激活情況。
人源性α-Syn可在小鼠神經(jīng)元間傳播。在神經(jīng)元過度激活時，可以同時觀察到α-Syn傳播能力增強、硝基化水平增加，和神經(jīng)元氧化應(yīng)激增強、線粒體損傷加劇。
本研究的發(fā)現(xiàn)將神經(jīng)元活動，氧化應(yīng)激與線粒體損傷和α-Syn傳播與沉積相關(guān)的證據(jù)連成一條線索，向我們展示了它們的因果關(guān)系。也許我們不能調(diào)控神經(jīng)元的活動，但我們卻可以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，也許未來的一天，我們可以迎來帕金森病新的疾病修飾治療手段。
原文索引：Helwig M, Ulusoy A, Rollar A, O'Sullivan SA, Lee SSL, Aboutalebi H, Pinto-Costa R, Jevans B, Klinkenberg M, Di Monte DA. Neuronal hyperactivity-induced oxidant stress promotes in vivo α-synuclein brain spreading. Sci Adv. 2022 Sep 2;8(35):eabn0356.
3. Cell Metabol：靶向作用大腦的能量代謝有助于治療帕金森病
來自挪威海于克蘭大學(xué)醫(yī)院等機構(gòu)的研究者在Cell Metabolism期刊上發(fā)表題為The NADPARK study：A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease的研究成果，該研究發(fā)現(xiàn)靶向作用大腦中的能量代謝或有望幫助治療人類帕金森疾病。研究結(jié)果表明，NR或許能作為治療帕金森疾病的潛在神經(jīng)保護性療法，但后期研究人員還需要深入研究證實其具體作用機制和功效。
研究評估了口服NR后患者血清和腦脊液中相關(guān)細胞因子的變化，采用ELSIA方法檢測了線粒體功能障礙相關(guān)的細胞因子FGF21和GDF15水平，采用simoa技術(shù)檢測了神經(jīng)損傷相關(guān)細胞因子Nf-L的水平，通過細胞因子液相芯片檢測了35種炎性細胞因子的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清中GDF15水平顯著下降，但腦脊液中沒有。血清中FGF21不變，低于腦脊液檢出限。NR治療組的血清和/或腦脊液中的幾種常見炎癥細胞因子（如MIP-1β、IL-7等）顯著降低。神經(jīng)元損傷的指標Nf-L水平在血清和腦脊液中沒有變化。此前已有多項動物實驗顯示，通過補充NAD+前體（NMN和NR），有助于保護神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)防和改善神經(jīng)退行性疾病。這也讓人十分期待，提升NAD+水平能否對人類的神經(jīng)系統(tǒng)起到同樣的保護作用。
原文索引：Brakedal B, D?lle C, Riemer F, Ma Y, Nido GS, Skeie GO, Craven AR, Schwarzlmüller T, Brekke N, Diab J, Sverkeli L, Skjeie V, Varhaug K, Tysnes OB, Peng S, Haugarvoll K, Ziegler M, Grüner R, Eidelberg D, Tzoulis C. The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson's disease. Cell Metab. 2022 Mar 1;34(3):396-407.e6.
4. Nat Commun：腸道菌群與帕金森病發(fā)病密切相關(guān)
一項來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表題為Metagenomics of Parkinson’s disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms 的研究論文。這項大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的腸道微生物群組成普遍失衡，這些腸道微生物群參與了帕金森病發(fā)病的多個途徑。
原文索引：Wallen ZD, Demirkan A, Twa G, Cohen G, Dean MN, Standaert DG, Sampson TR, Payami H. Metagenomics of Parkinson's disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nat Commun. 2022 Nov 15;13(1):6958.
5. NPJ Parkinsons Dis：睡眠質(zhì)量是帕金森病發(fā)生異動癥的獨立危險因素
一項來自中國同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院的研究團隊在npj Parkinson’s Disease期刊發(fā)表題為High PSQI score is associated with the development of dyskinesia in Parkinson's disease研究論文。研究發(fā)現(xiàn)高PSQI（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI≥6）是帕金森?。≒arkinson’s Disease, PD）患者發(fā)生異動癥（dyskinesia）的獨立危險因素，并構(gòu)建異動癥的預(yù)測模型，有望為PD異動癥的機制研究和防治策略的制定提供新的有價值的靶點。
異動癥是帕金森病(PD)中最致殘的運動并發(fā)癥之一。睡眠對于保持神經(jīng)回路的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而帕金森病患者經(jīng)常遭受睡眠障礙。然而，很少有前瞻性研究調(diào)查睡眠質(zhì)量與帕金森病運動障礙的關(guān)系。當前研究的目的是調(diào)查睡眠質(zhì)量和運動障礙之間的關(guān)系，并建立一個帕金森病運動障礙的預(yù)測模型。
研究中前瞻性地隨訪了一組基線時無異動癥的帕金森病患者，最長隨訪時間為36個月。采用逐步變量選擇的單變量和多變量Cox回歸來研究異動癥的危險因素。通過受試者操作特征曲線下的時間依賴面積(AUC)評估模型的性能。隨訪結(jié)束時，32.8%的患者出現(xiàn)運動障礙。睡眠質(zhì)量差的患者與睡眠質(zhì)量好的患者相比，運動障礙的比例明顯更高(48.1%比20.6%，p = 0.023)。多變量Cox回歸選擇PD持續(xù)時間、睡眠質(zhì)量、認知、情緒和左旋多巴劑量。值得注意的是，高匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評分與異動癥風(fēng)險增加獨立相關(guān)(HR = 2.96，95% CI 1.05–8.35，p = 0.041)。該模型實現(xiàn)了良好的區(qū)分能力，在35個月時最高的AUC為0.83。研究結(jié)果表明，高PSQI評分可能增加帕金森病發(fā)展為異動癥的風(fēng)險，這意味著以改善睡眠質(zhì)量為目標的治療干預(yù)可能是一種預(yù)防或延緩帕金森病發(fā)展為異動癥的有前途的方法。
原文索引：Tang X, Yang J, Zhu Y, Gong H, Sun H, Chen F, Guan Q, Yu L, Wang W, Zhang Z, Li L, Ma G, Wang X. High PSQI score is associated with the development of dyskinesia in Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. 2022 Sep 29;8(1):124.
6. Cell：揭示抑制PAAN核酸酶可預(yù)防帕金森病中的神經(jīng)退化
一項來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員在Cell期刊上發(fā)表題為PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease最新研究成果。在針對小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)一種化合物可以阻止與帕金森病中腦細胞死亡有關(guān)的通路中的最后事件。這一實驗結(jié)果可能推動一種藥物的開發(fā)，這種藥物可以安全在人體中使同一通路短路，并防止帕金森病、中風(fēng)和其他神經(jīng)退行性疾病特有的破壞性影響。
帕金森病的特點是錯誤折疊的α-突觸核蛋白（alpha synuclein）在負責(zé)產(chǎn)生一種叫做多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)的腦細胞中堆積起來。隨著更多錯誤折疊的蛋白聚集在一起，它們通過Dawson和其他約翰霍普金斯大學(xué)研究人員確定的所謂“程序化”細胞死亡過程殺死腦細胞。這一過程被稱為PARP-1依賴性細胞死亡（parthanatos），可導(dǎo)致運動、情緒調(diào)節(jié)和思維方面的障礙。
研究測試中發(fā)現(xiàn)了一種能阻斷PAAN而不影響其他重要PAAN活性的化學(xué)物，并將它命名為PAANIB-1（PAAN inhibitor 1， 即PAAN抑制劑1）通過測量了每只小鼠能用前爪抓取一個杠桿的時間。通常情況下，與未受影響的小鼠相比，有帕金森病癥狀的小鼠的握力下降。然而，用PAANIB-1治療的帕金森病小鼠的握力與未受帕金森病癥狀影響的小鼠相當，這表明PAANIB-1阻止了與運動控制能力下降有關(guān)的細胞退化。隨后研究用PAANIB-1治療的帕金森病小鼠的大腦時，他們發(fā)現(xiàn)腦細胞的死亡明顯減少。
PAANIB-1能夠特異性地阻斷腦細胞死亡而不影響PAAN蛋白的其他功能，是尋找治療帕金森病的新藥的一個有希望的線索。研究者計劃繼續(xù)篩選可安全用于人類的化學(xué)物，以阻斷PAAN在細胞死亡中的功能，并將繼續(xù)研究PAAN對其他神經(jīng)退行性疾病的影響。
原文索引：Park H, Kam TI, Peng H, Chou SC, Mehrabani-Tabari AA, Song JJ, Yin X, Karuppagounder SS, Umanah GK, Rao AVS, Choi Y, Aggarwal A, Chang S, Kim H, Byun J, Liu JO, Dawson TM, Dawson VL. PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell. 2022 May 26;185(11):1943-1959.e21.
7. Neurology：富含類黃酮類食物可明顯降低帕金森疾病患者的死亡風(fēng)險
一項來自美國賓夕法尼亞州立大學(xué)等機構(gòu)的研究團隊在Neurology期刊上發(fā)表題為Intake of Flavonoids and Flavonoid-Rich Foods， and Mortality Risk Among Individuals With Parkinson Disease：A Prospective Cohort Study的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)攝入更多類黃酮化合物的帕金森疾病患者要比不攝入類黃酮化合物的患者而言擁有更低的死亡風(fēng)險，這些類黃酮化合物主要存在于諸如漿果、可可和紅酒等色彩豐富的食物中。
研究人員對599名女性和652名男性帕金森疾病患者的數(shù)據(jù)進行分析，這些參與者都被問及其攝入特定富含類黃酮化合物的頻率，比如茶、蘋果、漿果、橙子和橙汁、紅葡萄酒等；隨后研究者通過將這些食物中類黃酮的含量乘以其食用頻率來計算參與者類黃酮的攝入量。
當控制了諸如年齡等因素和多種飲食因素（比如總的卡路里和整體飲食質(zhì)量）后，他們發(fā)現(xiàn)，類黃酮輸入量最高的25%組的參與者要比最低攝入組的生存率高出70%。而且最高攝入組參與者每天會攝入673毫克的類黃酮化合物，最低攝入組僅為134毫克。研究人員還分析了單一類黃酮化合物所產(chǎn)生的影響效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針對于存在于紅葡萄酒和漿果中的花青素而言，攝入量最高的25%組參與者要比攝入量最低的25%組參與者的生存率高出66%；此外，攝入黃烷-3-醇(flavan-3-ols)（存在于蘋果、茶和紅葡萄酒中）的最高25%組的生存率要比最低攝入組高出69%。
研究結(jié)果表明在患有帕金森疾病的患者中，更多地攝入類黃酮化合物（尤其是花青素和黃烷-3-醇）以及富含黃酮類的食物（比如漿果和紅酒等）或與其死亡風(fēng)險較低直接相關(guān)。
原文索引：Zhang X, Molsberry SA, Yeh TS, Cassidy A, Schwarzschild MA, Ascherio A, Gao X. Intake of Flavonoids and Flavonoid-Rich Foods and Mortality Risk Among Individuals With Parkinson Disease: A Prospective Cohort Study. Neurology. 2022 Mar 8;98(10):e1064-e1076.
8. Nat Commun：AI通過成纖維細胞形態(tài)準確預(yù)測帕金森病
來自美國紐約干細胞基金會研究所等機構(gòu)的研究團隊在Nature Communications期刊上發(fā)表題為Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts的研究成果。通過研究開發(fā)了一種能幫助發(fā)現(xiàn)疾病細胞特征的新平臺，其或能將研究患者細胞的機器人系統(tǒng)與進行成像分析的人工智能方法相結(jié)合，利用這種自動化的細胞培養(yǎng)平臺，研究人員通過創(chuàng)建并分析來自91名患者和健康對照個體的超過100萬個皮膚細胞圖像，成功識別出了帕金森疾病的新型細胞標志。
值得注意的是，新平臺與疾病無關(guān)，只需要患者容易獲得的皮膚細胞。它還可以應(yīng)用于其他類型的細胞，包括NYSCF創(chuàng)造的用于模擬多種疾病的誘導(dǎo)多能干細胞衍生物。這是首次能以如此高精確度和靈敏度成功識別疾病特征的工具，其識別患者亞群的能力對于多種難治性疾病的精準化醫(yī)療和藥物開發(fā)具有非常重要的意義。
原文索引：Schiff L, Migliori B, Chen Y, et al. Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts. Nat Commun. 2022 Mar 25;13(1):1590.
9. Science：發(fā)現(xiàn)帕金森病的風(fēng)險基因GPNMB
一項來自賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究團隊在Science期刊上發(fā)表題為GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with α-synuclein的最新研究成果。研究通過計算生物學(xué)、細胞生物學(xué)和基于人體組織的研究發(fā)現(xiàn)，檢測帕金森病患者血液中的一種糖蛋白含量，將有助于盡早了解日后的疾病風(fēng)險。
帕金森病前驅(qū)期可能出現(xiàn)的癥狀包括便秘、睡眠障礙（包括經(jīng)常做噩夢）、記憶減退等。但顯然有很多其他的疾病也可能涉及這些癥狀。因此，要及早干預(yù)帕金森病的進展，有必要開發(fā)一組可靠的生物標志物來準確識別有疾病風(fēng)險的個體，并預(yù)測疾病的進展程度。這項新研究的突破便在于此。
研究團隊首先利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)現(xiàn)，這類分析找出了80多個導(dǎo)致帕金森病風(fēng)險的遺傳位點，但其中大部分位點的目標基因與帕金森病在生物學(xué)機制上有何關(guān)聯(lián)尚未得到充分的研究。進一步結(jié)果來自731名帕金森病患者的樣本。研究人員檢測了他們血漿樣本中的GPNMB濃度，并以59名神經(jīng)系統(tǒng)健康的個體作為對照，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者血漿中GPNMB濃度普遍升高，并且血漿GPNMB濃度較高的患者相應(yīng)地疾病程度也更嚴重。
該研究重點關(guān)注了其中7號染色體上的一個風(fēng)險位點，這個位點與編碼糖蛋白GPNMB的基因有關(guān)。GPNMB是一種跨膜糖蛋白，經(jīng)切割后形成細胞外的可溶形式。研究表明GPNMB與α-突觸核蛋白（aSyn）相互作用，并影響aSyn在帕金森病病理發(fā)展中所起的關(guān)鍵作用。GPNMB有潛力作為帕金森病疾病進展的生物標志物，在臨床試驗中檢測這一指標，有助于識別出處于帕金森病早期階段的患者。
原文索引：Diaz-Ortiz ME, Seo Y, Posavi M, et al. GPNMB confers risk for Parkinson's disease through interaction with α-synuclein. Science. 2022 Aug 19;377(6608):eabk0637.
10. Nat Biomed Eng：帕金森病無創(chuàng)深腦電刺激治療新突破
一項來自韓國浦項科技大學(xué)的研究團隊在Nat Biomed Eng期刊上發(fā)表題為Deep brain stimulation by blood-brain-barrier-crossing piezoelectric nanoparticles generating current and nitric oxide under focused ultrasound最新研究成果。研究團隊開發(fā)一種可用于刺激大腦深部組織的壓電納米顆粒，該納米顆粒在聚焦超聲作用下可釋放一氧化氮，從而打開血腦屏障并進入腦實質(zhì)，同時可由超聲誘導(dǎo)產(chǎn)生壓電效應(yīng)，從而發(fā)出電流刺激多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺，緩解PD模型小鼠的癥狀，同時無明顯的毒副作用。
研究團隊首先驗證了該納米顆粒是否可以在超聲作用下釋放出一氧化氮。結(jié)果顯示，與沒有超聲波作用時相比，在超聲波（490W，40kHz，5.2W/cm2）作用下BNN6可從BTNP表面分離，并釋放出更多的一氧化氮，且不影響材料的壓電特性。然后利用膜片鉗技術(shù)檢測了BTNP–pDA在生理條件下的超聲誘導(dǎo)壓電效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)BTNP-pDA可產(chǎn)生與超聲強度呈正比的電流。
研究發(fā)現(xiàn)BTNP–pDA可在超聲作用下引起腦切片中興奮性突觸后電流的強度和頻率升高，對神經(jīng)元的興奮性起到調(diào)控作用。這些結(jié)果表明BTNP–pDA的壓電特性可在超聲作用下對神經(jīng)元進行電刺激。
研究發(fā)現(xiàn)超聲聯(lián)合BTNP–pDA–BNN6作用減少了黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的死亡，這同樣可起到減輕PD癥狀的作用。最后，他們評估了超聲聯(lián)合BTNP–pDA–BNN6作用是否具有明顯的毒副作用。通過對小鼠血液樣本、腦組織以及心、肝、肺、脾、腎等進行活檢，他們并未發(fā)現(xiàn)該療法具有明顯的毒副作用。
研究團隊還探究該納米顆粒打開血腦屏障的機制，研究發(fā)現(xiàn)BTNP–pDA–BNN6釋放的一氧化氮可顯著升高基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9）的表達水平，從而降解緊密連接蛋白ZO-1，進而打開血腦屏障。通過實驗證實，BTNP–pDA–BNN6釋放一氧化氮后造成的血腦屏障打開并不是永久的，大約在2小時之內(nèi)，血腦屏障會重新關(guān)閉。
該研究對防止血腦屏障永久性破壞可能造成的缺血性卒中、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病等至關(guān)重要。這種BTNP–pDA–BNN6納米顆粒使非侵入性、安全地對腦內(nèi)靶區(qū)實行電刺激成為現(xiàn)實，PD等神經(jīng)退行性疾病有望迎來新療法。
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