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一、概述

革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽(yáng)性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最重要機(jī)制是產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內(nèi)酰胺酶，避免β-內(nèi)酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（簡(jiǎn)稱β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑）是臨床治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇。我國(guó)臨床使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的種類和規(guī)格繁多，臨床工作者對(duì)該類制劑的特點(diǎn)了解參差不齊，臨床不合理使用問(wèn)題比較突出。本編寫小組在2015年編寫的《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》，在指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理使用此類抗菌藥物中發(fā)揮了重要作用。隨著細(xì)菌耐藥性的變遷及多個(gè)新的酶抑制劑復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，為了進(jìn)一步規(guī)范β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用，延緩細(xì)菌對(duì)其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，專家組特對(duì)共識(shí)進(jìn)行了更新。

二、主要β-內(nèi)酰胺酶

及產(chǎn)酶菌流行情況

β-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的，能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有兩種：一是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），其將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（Ambler分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。目前引用較多的是1995年Bush等基于上述二種方法建立的分類方法，2019年Bush等又將該分類表進(jìn)一步完善和細(xì)化（表1）。其中臨床意義最大的是下列三類β-內(nèi)酰胺酶：

表1 常見β-內(nèi)酰胺酶分類及特點(diǎn)，常見酶抑制劑抑酶活性 

1．ESBLs主要屬2bebrber類酶，是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其對(duì)碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。

2．AmpC酶屬C類酶，通常由染色體介導(dǎo)，可以被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)。部分由質(zhì)粒介導(dǎo)，常呈持續(xù)高水平表達(dá)。其對(duì)第一、二、三代頭孢菌素水解能力強(qiáng)，但對(duì)碳青霉烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、黏質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌，非發(fā)酵菌中主要見于銅綠假單胞菌。質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。

3．碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來(lái)腸桿菌科細(xì)菌尤其是肺炎克雷伯菌對(duì)包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制，我國(guó)最常見的是KPC-2，其對(duì)頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力相對(duì)較弱。A類碳青霉烯酶可被新型酶抑制劑阿維巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶），對(duì)苯唑西林水解活性強(qiáng)，主要見于不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對(duì)其沒(méi)有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿維巴坦抑制外），不同OXA酶對(duì)碳青霉烯類抗生素水解活性不相同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對(duì)氨曲南水解活性弱，不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示（自2016年以來(lái)沒(méi)有常規(guī)檢測(cè)ESBLs，以頭孢噻肟耐藥的數(shù)據(jù)替代），2018年我國(guó)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率為61.8%，與2013年的61.0%持平。大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，但各地區(qū)CTX-M的基因亞型分布不一。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型也以CTX-M型為主。據(jù)2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率為52.9%，較2013年的43.6%檢出率有所上升。

2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率達(dá)到11.8%，其中肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥已達(dá)到26.3%，主要是產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶（KPC酶），絕大多數(shù)為KPC-2（76.5%），在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，黏質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等省市。由于產(chǎn)KPC-2的菌株常常同時(shí)產(chǎn)ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時(shí)合并有外膜蛋白缺失，常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥。大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率約為2%，主要由NDM介導(dǎo)（52.1%），其中NDM-5（52.1%）、NDM-1（18.4%）為最主要的NDM亞型。

CHINET近5年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率從2013年的62.8%上升至2018年的78.1%，OXA-23是介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的最主要機(jī)制。碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌檢出率從2013年的27.1%上升至2018年的30.1%，產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶是銅綠假單胞菌最主要的耐藥機(jī)制。

三、三種主要β-內(nèi)酰胺酶的檢測(cè)

根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的水解底物、水解活性及酶抑制劑的抑酶活性差異，建立了多種β-內(nèi)酰胺酶表型檢測(cè)方法，其對(duì)臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價(jià)值，但其檢測(cè)結(jié)果易受多種因素的影響，必要時(shí)可采用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)酶的類型。

1．ESBLs的檢測(cè)：通常采用美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗(yàn)，適用于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌，頭孢他啶或頭孢噻肟，聯(lián)合克拉維酸后抑菌圈直徑擴(kuò)大5 mm或最低抑菌濃度（MIC）下降8倍及以上，判斷為ESBLs陽(yáng)性。CLSI建議采用新折點(diǎn)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，不再需要將ESBLs陽(yáng)性菌株對(duì)頭孢菌素類、單環(huán)酰胺類的氨曲南和青霉素類抗生素的敏感結(jié)果修正為耐藥。目前ESBLs檢測(cè)僅用于流行病學(xué)或院感監(jiān)測(cè)。對(duì)頭孢尼西、頭孢孟多、頭孢哌酮等折點(diǎn)沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估的β-內(nèi)酰胺類抗生素，如ESBLs陽(yáng)性，應(yīng)報(bào)告為耐藥。ESBLs檢測(cè)還可采用三維試驗(yàn)、Etest ESBLs條和自動(dòng)化儀器等。

2．AmpC酶的檢測(cè)：微生物室沒(méi)有常規(guī)開展AmpC酶的檢測(cè)，藥敏表型為：三代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢噻肟）和頭霉素類（頭孢西丁MIC>8μg/ml）耐藥、頭孢吡肟敏感的菌株，提示去阻遏表達(dá)AmpC酶或質(zhì)粒型AmpC酶，但ACC-1型質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶不水解頭孢西丁。同時(shí)根據(jù)ApmC酶活性能被氯唑西林和硼酸抑制的特點(diǎn)，可表型篩選AmpC酶。頭孢西丁三維試驗(yàn)是檢測(cè)AmpC酶的經(jīng)典方法。質(zhì)粒型AmpC酶還可以用PCR等分子生物學(xué)技術(shù)確認(rèn)。

3．碳青霉烯酶的檢測(cè)：CLSI推薦碳青霉烯酶表型檢測(cè)方法主要有：Carba NP試驗(yàn)、改良碳青霉烯滅活試驗(yàn)（mCIM）、EDTA協(xié)同碳青霉烯滅活試驗(yàn)（eCIM）。Carba NP可用于腸桿菌科、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌碳青霉烯酶的表型檢測(cè)，對(duì)KPC、NDM、VIM、SPM和SME型碳青霉烯酶具有較好的敏感性和特異性，對(duì)OXA-48型碳青霉烯酶敏感性低；mCIM試驗(yàn)用于腸桿菌科和銅綠假單胞菌碳青霉烯酶的表型檢測(cè)；eCIM與mCIM聯(lián)合用于區(qū)分產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌是產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶還是金屬β-內(nèi)酰胺酶。也可聯(lián)合酶抑制劑（硼酸、EDTA）試驗(yàn)區(qū)分腸桿菌科細(xì)菌中的絲氨酸碳青霉烯酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶。目前已有多種商品化的分子生物學(xué)技術(shù)如Xpert Carba-R用于快速檢測(cè)常見的碳青霉烯酶基因型包括KPC、NDM、OXA-48、IMP、VIM。

四、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的部分β-內(nèi)酰胺酶，常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性。臨床上常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。前三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類β-內(nèi)酰胺酶，但對(duì)B、C、D類酶的絕大多數(shù)沒(méi)有抑制能力。阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)，因此不易被水解，具有更加廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦還對(duì)D類酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦無(wú)法抑制OXA-48。法硼巴坦是屬于硼酸復(fù)合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，但對(duì)包括OXA-48在內(nèi)的D類碳青霉烯酶無(wú)抑制作用。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問(wèn)題（表1）。

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

復(fù)方制劑的組成原則

1．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑必須考慮組方和配比的合理性?；窘M成原則如下：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素本身在臨床治療中的地位，細(xì)菌對(duì)其耐藥性增長(zhǎng)嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，組方中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可有效抑制該β-內(nèi)酰胺酶，組合后恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌活性。（2）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有或不具有抗菌活性，但需闡明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)不同β-內(nèi)酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶譜及保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素不被細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶水解的強(qiáng)度。（3）β-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑均需適當(dāng)劑量。在已上市的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足依據(jù)說(shuō)明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價(jià)值的明顯優(yōu)勢(shì)和（或）新配比合劑有特殊適應(yīng)證范圍等。（4）β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（5）β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特性，包括組合后β-內(nèi)酰胺類抗生素預(yù)測(cè)其體內(nèi)療效和達(dá)到抑菌和殺菌獲得的最佳PK/PD指數(shù)，以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑高于域值（抑制β-內(nèi)酰胺酶活性最低濃度）時(shí)間占給藥間隔百分率（%T>C_T）。兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間，以發(fā)揮更好的β-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌效果。（6）β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學(xué)試驗(yàn)表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。

2．符合酶抑制劑復(fù)方制劑組成的原則，目前國(guó)內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。

表2 β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)^a 

注：^a數(shù)據(jù)來(lái)源于各產(chǎn)品說(shuō)明書；iv為靜脈注射；im為肌肉注射

六、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

復(fù)方制劑特點(diǎn)

9種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。

1．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對(duì)腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對(duì)非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬有較強(qiáng)抗菌活性。

2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對(duì)不動(dòng)桿菌屬活性差。

3．哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)產(chǎn)包括KPC酶在內(nèi)的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性。染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療期間可因誘導(dǎo)選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而對(duì)其耐藥。

4．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽(yáng)性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽(yáng)性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對(duì)腸球菌無(wú)抗菌活性。9種抗菌藥物對(duì)各種細(xì)菌詳細(xì)的抗菌活性參見表3。

表3 β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑抗菌作用 

注：作用強(qiáng)度： ：很強(qiáng)作用， ：較強(qiáng)作用， ：有作用，-：無(wú)作用

2018年CLSI公布了頭孢他啶/阿維巴坦腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌體外藥敏紙片擴(kuò)散法和MIC折點(diǎn)，其折點(diǎn)是基于2.5 g，1次/8 h，持續(xù)滴注2 h的給藥方案，并提醒抑菌圈直徑為18~20 mm時(shí)可能會(huì)高估耐藥性，應(yīng)測(cè)定MIC以確定是否耐藥。2019年CLSI公布了美羅培南/法硼巴坦腸桿菌科細(xì)菌體外藥敏紙片擴(kuò)散法抑菌圈和MIC折點(diǎn)，其折點(diǎn)是基于4 g，1次/8 h，持續(xù)滴注3 h的給藥方案。

七、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑

對(duì)常見臨床細(xì)菌感染的治療作用

根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，我國(guó)臨床分離最常見的革蘭陰性菌為腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌。

1．在腸桿菌科細(xì)菌感染中的作用：

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌治療的主要藥物，用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致的輕中度感染[包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）等]。在沒(méi)有繼發(fā)膿毒癥時(shí)，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦進(jìn)行治療。我國(guó)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率15%、大腸埃希菌則高達(dá)71.4%。耐藥主要是產(chǎn)金屬酶造成的，對(duì)于非產(chǎn)金屬酶的腸桿菌科細(xì)菌，頭孢他啶/阿維巴坦敏感率高，可作為治療的重要選擇。

2．在鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的作用：

舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌有一定的抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時(shí)均可以使用。2018年CHINET監(jiān)測(cè)顯示不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率49.7%，氨芐西林/舒巴坦耐藥率69.2%。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌存在明顯的協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌有很好的抗菌活性，在多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌感染的治療時(shí)含舒巴坦的復(fù)合制劑是重要選擇。治療不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國(guó)藥典規(guī)定每天不超過(guò)4 g，國(guó)外推薦對(duì)多重耐藥株感染治療時(shí)可加量至每天6~8 g，甚至更高劑量。

3．在銅綠假單胞菌感染中的作用：

具有抗假單胞菌活性的酶抑制劑復(fù)方制劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦。2018年CHINET監(jiān)測(cè)顯示耐藥率分別為16.7%、35.9%、17.1%、9.2%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)部分頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌也有抗菌活性，藥敏敏感時(shí)可以選用。對(duì)于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者可單藥治療，對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需與氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。

4．在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：

頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為12.3%和22.6%。對(duì)于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以磺胺甲噁亞唑-甲氧芐啶（SMZ-TMP）為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（國(guó)內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦，國(guó)外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。

5．在常見革蘭陽(yáng)性菌感染中的作用：

常用酶抑制劑復(fù)方制劑中，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可經(jīng)驗(yàn)性用于革蘭陽(yáng)性菌感染的治療，對(duì)鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、腸球菌有一定抗菌活性。因鏈球菌、腸球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要機(jī)制不是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，酶抑制劑復(fù)方制劑抗菌活性與母體抗菌活性相當(dāng)。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥的機(jī)制為產(chǎn)生青霉素酶，因此氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可以作為該類細(xì)菌感染的目標(biāo)治療。部分酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床使用時(shí)抗菌譜能兼顧部分革蘭陽(yáng)性菌（表3），但一般不用于革蘭陽(yáng)性菌感染的目標(biāo)治療。

八、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

復(fù)方制劑在常見臨床感染部位

抗感染治療中的作用

1．肺炎：

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的主要病原菌為肺炎鏈球菌、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。CAP強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)范治療，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒(méi)有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥CAP的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫。有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合治療。銅綠假單胞菌感染高危因素包括有反復(fù)住院史、90 d內(nèi)或頻繁（≥4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴(yán)重（FEV1<30%）、糖皮質(zhì)激素使用（>10 mg/d潑尼松，2周以上）。

HAP和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）常見病原菌包括鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。HAP非危重癥患者如果沒(méi)有耐藥危險(xiǎn)因素可以選用酶抑制劑復(fù)方制劑的單藥治療；如阿莫西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦等。如果有耐藥危險(xiǎn)因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。如果為重癥患者，則一開始就應(yīng)該考慮聯(lián)合治療。VAP通常認(rèn)為就是重癥患者，關(guān)鍵是是否存在耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素：沒(méi)有危險(xiǎn)因素者采用酶抑制劑復(fù)方制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐藥危險(xiǎn)因素，則應(yīng)開始時(shí)即采用聯(lián)合治療方案。碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌所致感染需要根據(jù)體外藥敏情況選擇抗菌藥物。

對(duì)于社區(qū)發(fā)病的無(wú)耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。對(duì)于HAP中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時(shí)應(yīng)該遵循HAP的治療原則并強(qiáng)調(diào)對(duì)厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。

2．腹腔感染：

腹腔感染（IAI）包含腹腔內(nèi)所有感染，可表現(xiàn)為局部感染（如闌尾炎）、彌漫性炎癥波及整個(gè)腹膜（腹膜炎）或膿腫。根據(jù)感染波及的范圍一般分為非復(fù)雜性和復(fù)雜性腹腔感染（cIAI），cIAI可分為社區(qū)獲得性和院內(nèi)獲得性兩類。輕中度的社區(qū)獲得性腹腔感染主要由單一的革蘭陰性菌所致，重度腹腔感染多為復(fù)數(shù)菌的混合感染；院內(nèi)獲得性腹腔感染，主要是革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌的混合感染。最常見的革蘭陰性菌為腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，其次為銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌；革蘭陽(yáng)性菌中以腸球菌屬和金黃色葡萄球菌多見，厭氧菌、真菌常見于有臟器穿孔者。分枝桿菌較少見。近年來(lái)，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫低下人群增多及長(zhǎng)期廣譜抗菌藥物的使用，耐藥菌株在腹腔感染患者中的分離率呈明顯上升趨勢(shì)。

只要懷疑是腹腔感染就應(yīng)在積極采集相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本送檢后，盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。如有積膿或病灶，還應(yīng)積極進(jìn)行膿液引流或外科干預(yù)祛除感染灶。

社區(qū)獲得性輕中度膽道感染，若有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染高風(fēng)險(xiǎn)，可用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類抗生素單藥治療。繼發(fā)性腹膜炎推薦可同時(shí)覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌的抗菌藥物，如β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑或碳青霉烯類抗生素。對(duì)復(fù)雜性腹腔感染哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦有效，可應(yīng)用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的感染。與現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑相比，頭孢他啶/阿維巴坦可用于常見耐藥革蘭陰性菌（除外不動(dòng)桿菌屬）所致的復(fù)雜性腹腔感染的治療，但不能用于產(chǎn)金屬碳青霉烯酶細(xì)菌感染的治療。美羅培南/法鵬巴坦與亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦也可用于治療產(chǎn)KPC酶、AmpC酶、ESBLs酶的腸桿菌科細(xì)菌感染及假單胞菌感染的治療。

3．血流感染：

血流感染中，流行病學(xué)研究顯示革蘭陰性菌逐漸占主要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌等。在高度懷疑菌血癥時(shí)，首先需要盡快明確導(dǎo)致血流感染的原發(fā)感染灶，積極處理原發(fā)感染灶是控制血流感染的首要措施。明確感染灶的同時(shí)需要第一時(shí)間給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物，結(jié)合疾病嚴(yán)重程度、感染部位、流行病學(xué)、前期抗菌藥物使用情況等選擇能夠覆蓋可能病原菌的抗菌藥物。目前認(rèn)為對(duì)于膿毒癥、免疫功能低下、中性粒細(xì)胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌，如產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復(fù)方制劑是較好的選擇，進(jìn)一步結(jié)合臨床療效和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。

明確致病菌后的目標(biāo)性治療，具有重要意義。按照不同的的病原體采取針對(duì)性治療。最新的研究顯示，對(duì)于明確ESBLs陽(yáng)性的腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染，哌拉西林、他唑巴坦的療效劣于美羅培南，提示碳青霉烯類抗生素可作為首選。對(duì)于碳青霉烯類抗生素耐藥的革蘭陰性菌（CR-GNRs）引起的血流感染，包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE），耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB），耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等，需要根據(jù)藥敏、原發(fā)感染灶等情況選擇抗菌藥物，常需聯(lián)合治療。頭孢他啶/阿維巴坦，對(duì)于產(chǎn)KPC-2腸桿菌科細(xì)菌感染具有良好的效果，但對(duì)于金屬酶無(wú)效。鑒于我國(guó)大部分碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌主要產(chǎn)KPC-2酶，可以考慮選擇頭孢他啶/阿維巴坦治療，同時(shí)建議進(jìn)行具體酶型檢測(cè)。

4．尿路感染：

革蘭陰性桿菌為尿路感染常見致病菌，以大腸埃希菌最常見。80%以上的急性非復(fù)雜性尿路感染由大腸埃希菌引起，復(fù)雜性尿路感染仍以大腸埃希菌為主，但比例僅占30%~50%，而腸球菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬細(xì)菌、銅綠假單胞菌等比例升高。長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管、反復(fù)使用廣譜抗菌藥物、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑的患者，真菌性尿路感染比例增多。

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有良好的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于尿路感染的治療。經(jīng)驗(yàn)性治療需評(píng)估患者是否有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的高危因素，急性單純性下尿路感染病情較輕，初次發(fā)作的患者可選擇口服阿莫西林/克拉維酸；急性上尿路感染建議靜脈給藥，輕癥患者可選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦，中重度感染或合并全身癥狀患者可選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療。有銅綠假單胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦也能較好覆蓋。新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/雷利巴坦在上市前進(jìn)行的復(fù)雜性尿路感染或急性腎盂腎炎Ⅲ期RCT研究，療效肯定，盡管這些新型復(fù)方制劑對(duì)碳青霉烯耐藥菌如耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA有著較好抗菌活性，但對(duì)于產(chǎn)金屬酶的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREC）無(wú)效，故不推薦常規(guī)用于尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療，建議基于體外藥敏選擇用于碳青霉烯耐藥菌感染的目標(biāo)治療。

尿路感染的目標(biāo)治療中，針對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌或銅綠假單胞菌，優(yōu)先選擇哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，CRPA可根據(jù)藥敏選擇兩種藥物的聯(lián)合治療，也可選擇頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦；治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可選擇含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦治療，XDR菌往往需要聯(lián)合其他抗菌藥物；治療嗜麥芽窄食單胞菌感染，可選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸；一旦大腸埃希菌對(duì)碳青霉類抗生素耐藥，70~80%以上的菌株產(chǎn)金屬酶，除非體外藥敏顯示敏感，應(yīng)避免使用頭孢他啶/阿維巴坦，美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/雷利巴坦用于CREC尿路感染的治療。

急性腎盂腎炎療程一般需≥14 d（2~4周），體溫正常后可序貫口服抗菌藥物。慢性腎盂腎炎療程常需4~6周，必要時(shí)可聯(lián)合用藥或間斷治療2~3個(gè)療程。無(wú)癥狀菌尿一般不需治療，若為妊娠婦女，可予阿莫西林/克拉維酸口服3~5 d；對(duì)于擬行尿路操作或手術(shù)的無(wú)癥狀菌尿者，也建議給予阿莫西林/克拉維酸或其他抗菌藥物。

5．中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：

社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見病原學(xué)為肺炎鏈球菌、B族鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、李斯特菌以及厭氧菌（腦膿腫）；而醫(yī)院獲得性感染常見病原學(xué)為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。雖然部分β-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過(guò)增加劑量（如氨芐西林、哌拉西林、美羅培南）以達(dá)到治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需要的有效濃度，但由于克拉維酸、他唑巴坦在腦脊液中的濃度較低（AUCCSF/AUCS<10%），因此阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦一般不用于治療社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭孢哌酮不易通透血腦屏障，舒巴坦常規(guī)劑量給藥在腦脊液中也無(wú)法達(dá)到治療濃度，但由于舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有較好的體外抗菌活性，并且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加，因此由碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可使用高劑量舒巴坦（每天劑量8 g或更高的劑量）制劑治療?，F(xiàn)已有使用高劑量氨芐西林/舒巴坦（每日舒巴坦劑量8 g 氨芐西林16 g）成功治療碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例。目前阿維巴坦和法硼巴坦在人體腦脊液中的濃度尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床研究非常有限。但從兔子腦膜炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯款^孢他啶/阿維巴坦的抗菌活性表明，阿維巴坦在兔子腦脊液的AUC為血清AUC的38%。臨床亦有使用頭孢他啶/阿維巴坦成功治療產(chǎn)KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例。因此頭孢他啶/阿維巴坦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用值得期待。

6．粒缺伴發(fā)熱：

目前我國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者細(xì)菌病原體分布，常見的革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例，尤其是90 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)碳青霉烯類抗生素的；常見革蘭陽(yáng)性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬細(xì)菌。中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，感染的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶不易明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象。如不及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)目咕委?，感染相關(guān)的病死率高。根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》，將粒缺伴發(fā)熱患者分為高危和低危組。在感染危險(xiǎn)度和耐藥評(píng)估后應(yīng)立即（IDSA指南指出2 h內(nèi)）進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。旨在覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)：具殺菌活性，抗假單胞菌活性，安全性良好，需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間不存在不良反應(yīng)的疊加。高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他耐藥革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。如臨床表現(xiàn)為輕、中度感染，不確定有無(wú)耐藥菌定植或此前無(wú)耐藥菌感染的患者，可給予β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）。如臨床表現(xiàn)為重度感染，存在耐藥菌定植或有耐藥菌感染病史者，選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類中的碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米?。＜韧挟a(chǎn)ESBLs菌定植或感染史的重癥感染患者，可選擇碳青霉烯類抗生素。既往有產(chǎn)CRE或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，結(jié)合藥敏可選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（如頭孢他啶/阿維巴坦）聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等。對(duì)于低?；颊撸涑跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦口服環(huán)丙沙星、阿莫西林/克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。同時(shí)根據(jù)病情變化，感染部位以及培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。粒缺發(fā)熱治療的療程至少覆蓋中性粒細(xì)胞缺乏期間，直至ANC≥0.5×10⁹/L。

九、酶抑制劑復(fù)方制劑的管理

酶抑制劑復(fù)方制劑的管理包括醫(yī)院采購(gòu)目錄品種優(yōu)化和酶抑制劑復(fù)方制劑的合理應(yīng)用。

我國(guó)由于歷史原因，批準(zhǔn)了30余種酶抑制劑復(fù)方制劑上市，其中許多種配伍、配比和推薦劑量不合理。因此，醫(yī)院在確定采購(gòu)目錄時(shí)，應(yīng)注意選取符合以下標(biāo)準(zhǔn)的主流品種：（1）配伍、配比和推薦劑量合理；（2）抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特性和安全性優(yōu)；（3）循證證據(jù)充分；（4）被權(quán)威指南推薦的品種。同時(shí)，隨著革蘭陰性菌耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，應(yīng)適時(shí)引入治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的新酶抑制劑復(fù)方制劑以滿足臨床需要。

酶抑制劑復(fù)方制劑的應(yīng)用需注意：（1）嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，應(yīng)主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株感染或混合感染；（2）選用主流品種；（3）酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特性存在差異，應(yīng)根據(jù)患者感染部位、病原體等因素，選擇合適藥物。

項(xiàng)目主持者：俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染病科）

執(zhí)筆者（按姓氏拼音排序）：杜小幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科），呂曉菊、曲俊彥（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科），施毅（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），孫愛寧（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科），王明貴（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），謝劍鋒（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科），楊帆（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），楊青（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊毅（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科），張菁（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），鄭波（北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所），周華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），周志慧（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科），卓超（廣州醫(yī)科大學(xué)廣州呼吸健康研究院）

《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》編寫組成員名單（按姓氏拼音排序）：陳佰義（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科），陳新石（《中華醫(yī)學(xué)雜志》編輯部），杜小幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科），胡必杰（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），胡欣（北藥劑科），劉又寧（解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），呂曉菊（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科），倪語(yǔ)星（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科），瞿介明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），曲俊彥（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科），邱海波（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科），施毅（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），孫愛寧（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科），史錄文（北京大學(xué)藥學(xué)院），王明貴（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），王輝（北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科），王睿（解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室），吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科），謝燦茂（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），謝劍鋒（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科），徐英春（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊帆（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），楊青（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科），楊毅（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科），俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科），張菁（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），鄭波（北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所），周建英、周華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科），鐘南山、卓超（廣州醫(yī)科大學(xué)廣州呼吸健康研究院），翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科），宗志勇（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科），周志慧（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科）

本文編輯：陳新石