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大量臨床研究證明，免疫化療迄今仍是B細胞淋巴瘤現(xiàn)階段的首選或基本治療手段。例如，R-CHOP是治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的首選方案，利妥昔單抗可以使DLBLC的5年生存率提高10-15%，明顯延長其無進展生存（PFS）和總生存（OS），多年來一直是腫瘤靶向治療的典范；對老年套細胞淋巴瘤（MCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）也是不錯的選擇；對于慢性淋巴細胞白血?。–LL）和FL等惰性淋巴瘤，盡管Chemo-free得到越來越多的認同，但R-based治療無可否認仍是有效選擇之一。然而，當下免疫化療亦存在諸多不足。例如，R-CHOP治療DLBCL有30%的患者治療效果不佳，最終死于腫瘤，而R-CHOP聯(lián)合Bortezomib，Lenalidomide等藥物，未能明顯提高其一線治療效果。因此，亟須其他更安全有效的靶向治療藥物。 

如何進一步提高淋巴瘤免疫治療的效果，是現(xiàn)階段最熱的研究話題。新單克隆抗體的應用是重要的探索形式，例如巨噬細胞免疫檢查點抑制劑Hu5F9-G4，其針對CD47單抗，是全新的單克隆抗體，在治療復發(fā)DLBCL Ib期臨床研究中與利妥昔單抗聯(lián)合應用，ORR達到40%，主要不良反應為貧血，我們很期待進一步的研究結(jié)果。

其次，單克隆抗體與免疫毒素MMAE（抗微管蛋白藥物）聯(lián)合應用的ADC，是近年惡性淋巴瘤最新型且實用的治療方案。例如大家非常熟悉的CD30單抗ADC——Brentuximab Vedotin，目前已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于霍奇金淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤的治療。這對外周T細胞淋巴瘤尤其難能可貴，因為之前一直未有確定的方法可以提高該病一線治療的遠期OS。今年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上，前瞻性隨機對照研究ECHELON-2在國際上首次證明，一線CHOP治療加用BrentuximabVedotin可以顯著改善PTCL初治患者的療效，令人歡欣鼓舞。

再次，利妥昔單抗一線治療后復發(fā)的DLBCL患者, 多有CD79b表達。針對CD79b抗原的ADC--- Polatuzumab Vedotin，在復發(fā)DLBCL/FL患者的單藥或聯(lián)合化療方案中，都取得了不俗的療效。目前，R-CHOP聯(lián)合Polatuzumab Vedotin一線治療DLBCL的III期臨床研究正在進行中，未來結(jié)果值得期待。 

目前研究結(jié)果顯示，PD-1單抗的確明顯提高了霍奇金淋巴瘤(HL)，NKT淋巴瘤(NKTCL)和原發(fā)縱膈大B淋巴瘤(PMBCL)的遠期療效。其中在HL中的應用經(jīng)驗最豐富，KN-013研究報道了帕博利珠單抗治療復發(fā)難治HL的單藥客觀緩解率（ORR）高達69%，完全緩解率（CR）達22.4%，中位起效時間為2.8個月，同類藥物納武利尤單抗治療HL的總體ORR同樣為69%，CR率為16%，對于既往未使用Brentuximab Vedotin的患者，CR率高達29%，CR后持續(xù)緩解時間達20個月。而在KN-170研究中，29例PMBCL在帕博利珠單抗治療后，ORR達 41%，CR達12%。近年亦有帕博利珠單抗復發(fā)難治NKTCL的初步探索，7例患者均緩解，并且CR高，緩解期較長，值得進一步探索。盡管PD-1單抗抗腫瘤效果值得肯定，但目前尚缺乏穩(wěn)定的療效預測生物標志物。例如，比較公認的免疫治療相關(guān)標志物，包括PD-L1、TMB（腫瘤突變負荷）、MSI-H（腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）以及TIL（腫瘤浸潤細胞）等等。一些研究提示PD-L1的表達水平與臨床PD-1單抗療效正相關(guān)，現(xiàn)HL中PD-L1表達上調(diào)是由于9p24.1基因擴增，可導致腫瘤細胞PD-L1、PD-L2的表達上調(diào)，亦可通過激活EBV編碼基因上調(diào)PD-L1。但目前PD-L1抗體眾多，不同廠家的抗體缺乏統(tǒng)一性，病理醫(yī)生閱片水平也參差不齊，普遍認為相關(guān)性并不肯定。目前美國美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中，推薦PD-1單抗帕博利珠單抗、納武利尤單抗應用于HL，NKTCL和淋巴瘤的二線以上治療，在DLBCL中僅推薦帕博利珠單抗應用，而惡性淋巴瘤治療中，臨床無須常規(guī)檢測免疫相關(guān)標志物。

目前PD-1單抗逐漸進入與其他靶向治療或化療的聯(lián)合治療時代，如非小細胞肺癌（NSCLC）中一線PD-1單抗聯(lián)合化療較傳統(tǒng)化療有明顯生存獲益（KN-189，ORR 47.6% vs18.9%；中位PFS：8.9月vs 4.9月），化療既可抑制Treg、Breg細胞、發(fā)揮促進腫瘤釋放癌抗原，激活天然免疫，調(diào)節(jié)細胞因子等促進腫瘤免疫應答的積極作用，又有降低效應T細胞功能、降低T淋巴細胞數(shù)量的消極作用，聯(lián)合PD-1單抗可避免因化療而削弱的抗腫瘤免疫反應，促進積極的免疫應答，值得借鑒。

在今年AACR大會上，多位專家針對“Manipulating the Immune System in Cancer Therapy”主題開展了系列演講；迄今CAR-T細胞療法已被FDA批準用于治療某些患有非霍奇金淋巴瘤和白血病的患者。過繼性細胞免疫治療包含腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）過繼療法、T細胞受體基因修飾T細胞（TCR-T）治療以及嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）治療。其中CAR-T在臨床的應用最廣泛。CAR-T相比傳統(tǒng)免疫化療的優(yōu)勢在于其體外修飾擴增回輸T細胞，大幅度提高T細胞的抗腫瘤效能，繞開傳統(tǒng)MHC-I-CD28的結(jié)合模式，特異性的結(jié)合腫瘤細胞表面抗原，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，有效率高，可最大程度的減少微小殘留病灶，達到根治目的。CD19 CAR-T在ALL和CLL治療中，都取得了令人鼓舞的療效，CR率高達60-90%，ZUMA-15研究采用CD19 CAR-T（Yescarta）治療119例DLBCL，有效率高達82%，CR率達58%，2019年公布的2年長期隨訪結(jié)果顯示，腫瘤中位持續(xù)緩解時間為11.1月，中位PFS(mPFS) 5個月，mOS尚未達到，3級以上的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（NE）的發(fā)生率分別為13%和28%。將ZUMA-1研究結(jié)果與Yescarta真實世界的數(shù)據(jù)對比，顯示兩者療效相當，但在不良反應上，真實世界激素及IL6抗體使用更加頻繁，CRS發(fā)生率更低。在JULIE6研究中，93名DLBCL患者接受了Kymriah回輸治療，總有效率為52%，其中40%為CR。患者的總體mOS為12個月，獲得CR的患者1年OS為90%，而整體的1年OS 為49%，22%的患者出現(xiàn)了≥3級的CRS，3級以上AE發(fā)生率為34%。初步數(shù)據(jù)顯示Yescarta療效稍優(yōu)于Kymriah，經(jīng)過長期大量的應用，CAR-T相關(guān)的嚴重CRS經(jīng)積極處理大部分能夠恢復正常，目前亟待解決的是如何提高CAR-T的臨床療效。

目前，CAR-T治療正在探索的新型治療模式，主要包括以下幾個方面。首先，改造CAR-T細胞胞內(nèi)信號域構(gòu)成，形成第一到第四代CAR-T細胞，目前最常用是第二代；其次，合成含有多種抗原受體的CAR-T細胞，目的在于克服腫瘤異質(zhì)性及腫瘤自發(fā)免疫耐受。目前已有的雙抗原CD19-CD22抗體修飾的CART細胞應用于19例復發(fā)難治急性淋巴細胞白細胞（ALL）獲得了95%的CR率，其中14例橋接了異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），移植后生存率明顯延長。Amelia研究采用雙抗原CD19-CD22抗體修飾的CART亦有成功的報道。此外，將編碼表達PD-1單抗的基因連同編碼CAR的基因轉(zhuǎn)入CAR-T細胞，使CART細胞回輸時同時產(chǎn)生PD-1單抗抑制腫瘤逃逸，進而提高療效。而通過基因敲除CAR-T細胞內(nèi)引起免疫抑制的基因如PD-1、CTLA4等的下調(diào)，或直接臨床聯(lián)合PD-1單抗或其他有效的靶向治療手段；有望改善淋巴瘤的CART治療效果。亦有CAR-T聯(lián)合其他藥物如PD-1單抗，聯(lián)合其他靶向治療藥物和其他常規(guī)治療手段（如ASCT）的各種嘗試。當然，臨床應用時機也是決定CAR-T治療淋巴瘤療效的另一個因素。

T細胞雙特異性抗體（TCBs）是一種經(jīng)過改造后可以識別兩種不同抗原的抗體，一種抗原存在于T細胞上（通常是CD3，TCR的必需成分），而另一種抗原存在于腫瘤細胞上。原則上，設(shè)計雙特異性抗體可以使T細胞和腫瘤細胞彼此緊密接近，使T細胞接觸并破壞腫瘤細胞。此外，TCB還能夠增強T細胞的增殖和募集。

Blinatumomab是第一個經(jīng)FDA批準的雙特異性抗體（CD3/CD19），從2011年至今，不斷有科學家對該雙抗在B-ALL的應用進行探索，目前已進行到III期臨床研究階段。最新的研究顯示，在116例微小殘留病灶（MRD）陽性的ALL中應用Blinatumomab獲得了80%MRD緩解，OS達36.4月，明顯高于現(xiàn)有治療水平。近年來，此藥應用于R/R B細胞NHL和DLBCL時，療效相當不錯，ORR率最高達80%（FL）和43%。目前，此藥物主要弱點是半衰期短，須持續(xù)輸注，具有高神經(jīng)系統(tǒng)副作用和CRS，3級以上不良反應達21%，使用時仍需謹慎處理不良反應。

另一種雙特異性抗體DART （dual affinity re-targeting）是由兩條多肽鏈結(jié)合形成的異源二聚體抗體，其結(jié)構(gòu)是將一個抗體可變區(qū)的 VH 和 VL 序列 分別與另一個抗體可變區(qū)的 VL 和 VH 序列連接形成。Moore等證明，CD19×CD3 DART在重定向并殺死B細胞淋巴瘤方面比BiTE分子更有效。另一種DART 是CD20×CD3雙特異性抗體，是人源化抗CD20和CD3雙特異性抗體，可誘導T細胞快速活化、增殖和釋放細胞因子，導致靶細胞溶解。隨著劑量的增加，劑量增至10000μg～16000μg時，ORR明顯較其他低劑量組增加，ORR率可達53%，截至觀察時間，CR患者未出現(xiàn)復發(fā)。在不良反應方面主要是神經(jīng)系統(tǒng)毒性及血液毒性，CRS多為1-2級。療效較嵌合雙抗原的CART基本一致，但毒性反應相對較小，值得進一步研究探索。

作者 | 黃慧強（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科）

編輯 | 郝冉（中國醫(yī)學論壇報）