李浩，魏良洲 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 摘要 消除或緩解胃食管反流癥狀是胃食管反流?。?span>GERD）臨床處理的主要目標之一。臨床上，相當(dāng)比例的GERD患者對規(guī)范劑量和療程的抑酸劑治療應(yīng)答不良，常被認為是難治性胃食管反流病(rGERD)。rGERD的病因和病理生理學(xué)機制復(fù)雜，可能包括精神心理因素、胃-食管運動紊亂和食管內(nèi)臟高敏感等?？挂钟羲幊１蛔鳛橹委焤GERD癥狀的重要選擇。然而，在如何選擇適應(yīng)證，采取何種劑量、療程，以及判斷其療效如何等方面尚缺乏足以形成共識的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 GERD是指胃內(nèi)容物反流至食管甚至更高的位置而引發(fā)相關(guān)臨床癥狀和(或)黏膜損傷和并發(fā)癥的一類疾病。該病臨床亞型包括反流性食管炎(也稱糜爛性食管炎，內(nèi)鏡下祼眼能觀察到不同程度的黏膜破損)、非糜爛性胃食管反流(non-erosive gastroesophageal reflux，NERD；也稱內(nèi)鏡陰性的GERD)和食管下段鱗狀上皮被化生的柱狀上皮取代為特征的Barrett食管。以消除或減輕癥狀為臨床處理目標的GERD患者約占所有GERD人群的90%。10%～20%的NERD患者經(jīng)規(guī)范的抑酸劑治療，如每天2次PPI治療至少12周后，GERD癥狀改善仍然≤50%，被認為是難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。rGERD經(jīng)內(nèi)鏡、X線食管鋇餐造影或其他數(shù)字影像學(xué)檢查和pH-阻抗檢測等針對性診斷手段可能被確診為NERD(存在超過正常范圍的胃內(nèi)容物暴露，但內(nèi)鏡下食管下段黏膜無破損)、酸敏感食管(與反流事件相關(guān)的食管源性癥狀)，以及非心源性胸痛(non-cardiac chest pain，NCCP)等。rGERD癥狀可以是典型的GERD癥狀，如胃灼熱、反流，也可以表現(xiàn)為不典型癥狀，如吞咽不適、癔球癥、咽部異物感等。rGERD的病因尚不清楚，但一般認為可能與精神心理因素、胃-食管運動紊亂和食管內(nèi)臟高敏感等有關(guān)。針對rGERD癥狀，抗抑郁藥常被作為聯(lián)合或替代PPI治療的藥物選擇。然而，目前尚缺乏抗抑郁藥治療rGERD的臨床實踐共識，文獻報道的臨床研究結(jié)果和結(jié)論也存在諸多不一致?，F(xiàn)就近年來抗抑郁藥治療rGERD癥狀的研究進展進行初步探討。 一、抗抑郁藥治療rGERD的療效 抗抑郁藥對緩解高敏感食管相關(guān)NERD癥狀有確切的療效，有效率波動在37.4%～90%。影響抗抑郁藥治療rGERD療效的因素主要包括抗抑郁藥種類和rGERD癥狀的類型。研究報道小劑量三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressant，TCA)如阿米替林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)等，對于PPI抵抗的rGERD癥狀改善應(yīng)答率為37.4%～57%。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)如西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)等比TCA更有效，可通過以下方式作用于GERD。 ①食管動力功能與5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能密切相關(guān)，SSRI可促進5-羥色胺與受體結(jié)合，從而促進食管運動，提高酸清除能力，減輕GERD患者的反流癥狀； ②SSRI可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)降低食管機械性和化學(xué)性高敏感； ③SSRI的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用，可能與中樞和外周下行神經(jīng)元5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制有關(guān)。 TCA在改善GERD典型癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑，但能夠明顯改善患者的生命質(zhì)量，特別是改善患者對GERD癥狀的耐受。GERD和功能性消化不良等是臨床常見的重疊胃腸疾病，我國消化身心醫(yī)學(xué)專家認為，廣義的功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GID)包括GERD，其癥狀產(chǎn)生的機制可能包括中樞因素(精神心理和認知方面)和外周因素(胃腸道的神經(jīng)調(diào)控功能紊亂)。不同癥狀的特征取決于何種病因和發(fā)病機制發(fā)揮關(guān)鍵作用?？挂钟羲幫ㄟ^調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)水平、激動或拮抗特定受體發(fā)揮治療作用。不同劑量和種類的抗抑郁藥發(fā)揮作用的靶點不盡相同，因此，針對不同個體的療效也不同。在抗抑郁藥治療rGERD癥狀的臨床實踐中，個體化原則非常重要。 二、抗抑郁藥治療rGERD的 適應(yīng)證和安全性 無論是否合并精神心理障礙表現(xiàn)，抗抑郁藥均能夠改善rGERD癥狀。除非有相關(guān)藥物禁忌證，抗抑郁藥適合幾乎所有rGERD癥狀的治療?？挂钟羲幹委焤GERD的安全性顧慮一般來源于藥物的藥理作用和患者的合并癥。鑒于抗抑郁藥涉及的神經(jīng)遞質(zhì)主要是多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素，不同抗抑郁藥通過乙酰膽堿、阿片類受體等不同的受體發(fā)揮作用?？挂钟羲幍牟涣挤磻?yīng)主要是由于神經(jīng)遞質(zhì)濃度的快速升高或波動。臨床實踐中應(yīng)注意藥物的劑量，并對聯(lián)合使用相同方向調(diào)控同種神經(jīng)遞質(zhì)的不同藥物持審慎思維；同時，特別注意某些相關(guān)的合并癥，如垂體高分泌性疾病(垂體瘤、甲狀腺功能亢進等)、膽堿能激動或拮抗敏感性疾病(前列腺肥大、快速性心律失常等)。 在抗抑郁藥治療rGERD癥狀臨床實踐中，影響患者耐受和依從性的主要原因如下。 ①藥物的不良反應(yīng)，這主要與藥物劑量有關(guān)，應(yīng)用小劑量完全有效時應(yīng)避免較大劑量，同時可以較好地避免不良反應(yīng)，改善患者依從性。另外，聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的抗抑郁藥或使用含有拮抗不良反應(yīng)受體效應(yīng)的小劑量復(fù)合制劑，也有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者依從性。 ②患者對精神心理問題的病恥感。良好的醫(yī)患關(guān)系，以及注重解釋抗抑郁藥的外周作用有利于改善患者的認知，提高受病恥感影響患者的依從性。除藥物本身的安全性外，應(yīng)用抗抑郁藥治療rGERD時還需特別關(guān)注與精神疾病診治相關(guān)的各種法律、法規(guī)，如患者有明顯的精神心理病因或臨床表現(xiàn)，應(yīng)轉(zhuǎn)至精神病?？凭驮\或安排聯(lián)絡(luò)會診。 三、抗抑郁藥治療rGERD的 藥物種類、劑量和療程 專家評述類文獻指出，消化?？漆t(yī)師選擇中樞神經(jīng)藥物的種類時應(yīng)充分考慮其對中樞和外周神經(jīng)的調(diào)控作用。對于缺乏精神心理障礙表現(xiàn)的難治性FGID患者，宜選擇作用緩和的抗抑郁藥，如TCA、SSRI等。 推薦中樞神經(jīng)功能紊亂明顯(如合并精神心理障礙表現(xiàn))的患者應(yīng)用小劑量抗抑郁藥治療rGERD癥狀。原因如下：①抗抑郁藥改善rGERD癥狀的療效不具劑量依賴性，即劑量增加并不會使療效增加；②小劑量能夠增加患者對不良反應(yīng)的耐受，提高依從性。小劑量抗抑郁藥可能主要作用于外周，更能針對胃腸道功能和外周感覺神經(jīng)進行調(diào)控。對于明顯伴有精神心理障礙表現(xiàn)或小劑量抗抑郁藥療效不佳的患者，可以在精神心理醫(yī)學(xué)專科就診(或聯(lián)絡(luò)會診)的基礎(chǔ)上調(diào)整抗抑郁藥的種類和劑量。多數(shù)臨床研究的用藥療程為8周，但在臨床實踐中尚無共識可循。精神醫(yī)學(xué)專業(yè)治療抑郁癥的共識一般要求療程>6個月。長期(>4～6周)使用抗抑郁藥會引起神經(jīng)突觸相應(yīng)受體的豐度、功能和分布改變，取得滿意療效后需逐漸撤藥。 四、聯(lián)合用藥 抗抑郁藥治療rGERD時是否需要合并抑酸劑，文獻報道的觀點并不一致。有學(xué)者認為，既然抑酸劑無理想療效，應(yīng)用抗抑郁藥治療rGERD時應(yīng)停止抑酸劑。胃內(nèi)容物的反流和食管內(nèi)刺激是食管高敏感的原因之一，對于有反流證據(jù)的rGERD，在應(yīng)用抗抑郁藥的同時按需使用抑酸劑是合理的選擇。聯(lián)合使用抑酸劑因能夠更全面地覆蓋rGERD癥狀產(chǎn)生的機制，可減少抗抑郁藥的使用劑量和縮短療程；抑或因使用消化?？扑幬铮瑴p輕患者對精神心理問題的病恥感，提高抗抑郁藥治療的依從性。尚鮮有關(guān)于不同代謝特點的PPI對抗抑郁藥的藥物代謝動力學(xué)影響和臨床意義的研究報道。 五、展望 抗抑郁藥治療rGERD的臨床實踐尚處于探索階段，距離形成臨床實踐共識還需相當(dāng)長的時間。其發(fā)展的瓶頸主要在于rGERD的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，因而改善rGERD癥狀的確切作用機制亦不明確，但這并不影響抗抑郁藥在rGERD癥狀治療領(lǐng)域的探索和嘗試。 文章來源：李浩, 魏良洲. 抗抑郁藥治療難治性胃食管反流病的研究進展 [J] . 中華消化雜志,2019,39( 11 ): 791-792.
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