艾伯維與強(qiáng)生最近的季度財報顯示，BTK首個不可逆的激酶抑制劑Ibrutinib（依魯替尼）獲批4年以來，銷售增長持續(xù)強(qiáng)勁，2018年銷售額達(dá)到62.05億美元，較2017年同比增長幾乎翻倍。
2019年1月15日，百濟(jì)神州宣布其在研BTK抑制劑Zanubrutinib在套細(xì)胞癌適應(yīng)癥方面獲得FDA突破性療法認(rèn)證，實現(xiàn)國內(nèi)研發(fā)藥物BTD零突破。
然而，靶向BTK也有不利的消息傳來，艾伯維寄予厚望的Ibrutinib實體瘤組合療法的橋頭堡之戰(zhàn)敗下陣來，與化療的組合療法在胰腺癌治療上重覆兩年前與免疫檢查點療法合用的失敗命運(yùn)，似乎預(yù)示BTK在實體瘤的遭遇怕是兇多吉少。
當(dāng)然，Ibrutinib在血液癌癥上取得的成就光芒萬丈，已經(jīng)太耀眼。最新的7年隨訪數(shù)據(jù)更是把它提升到與神藥Imatinib（伊馬替尼）療效相提并論的高度。
本文這里簡單小結(jié)一下BTK靶向藥物的最新進(jìn)展及應(yīng)用前景。
BTK信號途徑簡介
1952年，華盛頓特區(qū)沃爾特里德陸軍醫(yī)院的兒科醫(yī)生Ogden Bruton報告了一例8歲男孩患有復(fù)發(fā)性肺炎球菌敗血癥的先天性丙種球蛋白血癥。蛋白質(zhì)電泳顯示該患者缺乏血清球蛋白。隨后Bruton與Charles Janeway合作分析了一系列免疫球蛋白（Ig）缺陷患者，證明了Ig替代療法可有效預(yù)防感染，并隨后成為臨床免疫學(xué)學(xué)科的核心基礎(chǔ)。現(xiàn)在，這種原發(fā)性免疫缺陷（primary immunologic deficiency，PID）被稱為X連鎖的丙種球蛋白血癥（XLA）或布魯頓的丙種球蛋白血癥，估計其發(fā)病率約為1:250,000。
Milestones in Bruton's tyrosine kinase (BTK) research
在Bruton和Janeway 50年代的發(fā)現(xiàn)之后，又過了四十年才發(fā)現(xiàn)XLA的分子遺傳基礎(chǔ)。 1993年，兩個實驗室獨立克隆了Bruton酪氨酸激酶（BTK），破譯了其編碼序列，并發(fā)現(xiàn)了系列BTK突變。由于其參與XLA，該激酶以Bruton命名，而XLA成為酪氨酸激酶突變導(dǎo)致PID的第一個例證。
更大規(guī)模的XLA患者的突變分析表明整個BTK基因上存在各種基因突變異常，在突變數(shù)據(jù)庫[BTKbase]中總共收集了超過800種不同的突變，其中包括啟動子突變和錯義突變，等等，是所有90個酪氨酸激酶中發(fā)現(xiàn)突變最多的。
BTK屬于TEC胞質(zhì)酪氨酸激酶家族（TEC family kinases，TFKs）的一員。該家族共有5個成員，除了BTK，還有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的進(jìn)化史超過6億年，屬于非常古老的激酶家族，主要在造血系統(tǒng)起作用。
BTK主要負(fù)責(zé)B淋巴細(xì)胞中的各種細(xì)胞內(nèi)外信號的傳導(dǎo)與放大，是B細(xì)胞成熟所必需的。在XLA患者中BTK功能失活，會導(dǎo)致外周B細(xì)胞和免疫球蛋白的缺乏。BTK上游的信號受體包括生長因子和細(xì)胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體如趨化因子受體、抗原受體（尤其是B細(xì)胞受體[BCR]）和整聯(lián)蛋白等。 BTK反過來激活許多主要的下游信號通路，包括磷酸肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路、磷脂酶-C（PLC）、蛋白激酶C和核因子κB（NF-κB）等等。BTK在BCR信號傳導(dǎo)和細(xì)胞遷移中的作用已得到很好的證實，而這些功能似乎也是BTK抑制劑的主要靶點。
Role of Bruton’s tyrosine kinase downstream of the B cell receptor
Ibrutinib的發(fā)現(xiàn)
在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等血癌細(xì)胞中均檢測到BTK活性的增加。BTK功能異?；钴S經(jīng)常會導(dǎo)致B細(xì)胞惡性腫瘤或自體免疫疾病，使其成為一個熱門的研發(fā)靶點。
Stages of B cell differentiation and associated malignancies
2006年，生物技術(shù)公司Celera Genomics首先設(shè)計，合成了BTK不可逆抑制劑PCI-32765 （Ibrutinib），最初目的是作為前體探針使用的，當(dāng)時制藥界對不可逆的激酶抑制劑還沒有多少信心，也沒有人在這上面花大力氣砸錢，主要是擔(dān)心不可逆的共價結(jié)合抑制會引起嚴(yán)重的毒副作用。Ibrutinib通過與BTK的 ATP結(jié)合域中Cys-481的不可逆共價鍵合使BTK失活，具有很高的體外活性（IC50，0.5 nmol / L）。但I(xiàn)brutinib成藥性并不是非常理想，半衰期偏短（2-3個小時），好在共價結(jié)合BTK之后抑制活性能夠持續(xù)24小時，這也得益于BTK蛋白的降解半衰期較長。Ibrutinib選擇性也較差，含有半胱氨酸并能夠被Ibrutinib抑制的激酶還包括EGFR、HER2、HER4、ITK、BMX、JAK3、TEC和BLK等。抑制這些替代激酶中的一種或多種的在多大程度上會影響Ibrutinib的功效或毒性，當(dāng)時在很大程度上是未知的（即使現(xiàn)在，也還是有許多未知數(shù)）。這也是Ibrutinib的臨床開發(fā)最初不被看好的主要原因。
2006年，Pharmacyclics僅花6百萬美元就得到了Ibrutinib的全部開發(fā)權(quán)益。實際上，由于Ibrutinib能夠有效的抑制ITK，從而能夠潛在的抑制T細(xì)胞的功能，因而Ibrutinib最初是被用來作為抗自身免疫藥物開發(fā)的。稍后于2009年才開始在MCL和CLL的臨床試驗。2010年，Pharmacyclics公司報道了積極的初期臨床數(shù)據(jù)，并吸引了強(qiáng)生制藥共同開發(fā)Ibrutinib。2013年初，基于出色的臨床試驗數(shù)據(jù)，Ibrutinib獲得了FDA的突破性療法認(rèn)證。2013年11月18日，Ibrutinib獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。
與Ibrutinib平行開發(fā)的包括基因泰克合作收購的可逆的BTK抑制劑CGI1746。CGI1746在體外實驗和動物模型上表現(xiàn)出了高活性與良好的安全性。好事有時就變成了壞事，自己BTK候選藥物的良好數(shù)據(jù)使得基因泰克在Pharmacyclics艱難窘迫甘愿賤賣Ibrutinib的時候錯過了千載良機(jī)，與ibrutinib失之交臂。CGI1746動物模型療效雖好，體外代謝數(shù)據(jù)卻顯示在人體中似乎可能不穩(wěn)定。果然，CGI1746在人體臨床實驗中迅速就被降解，無法表現(xiàn)出活性?？赡娴囊种苿┚蜎]有不可逆的共價抑制幸運(yùn)了，極短的半衰期沒法維持活性。在Ibrutinib獲批4年后，年銷售過60億美元的今天，基因泰克還在想方設(shè)法提高CGI系列抑制劑的代謝穩(wěn)定性。
Ibrutinib的臨床應(yīng)用及神藥潛質(zhì)
Ibrutinib在血液腫瘤已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于5種不同的適應(yīng)癥，包括：復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細(xì)胞白血?。⊿LL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、Waldenstr?m巨球蛋白血癥（WM）。由于Ibrutinib通常具有良好的耐受性并且具有持久的單藥效力，在2016年獲準(zhǔn)用于CLL患者的一線治療，讓化療成為歷史。
2018年底的ASH年會上報道，Ibrutinib在復(fù)發(fā)/難治原發(fā)性淋巴瘤（PCNSL）和繼發(fā)性CNS淋巴瘤（SCNSL）上表現(xiàn)出良好的療效，ORR分別達(dá)到78%和81%，有望近期獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)一步擴(kuò)展適應(yīng)癥。
相比較而言，Ibrutinib在DLBCL上表現(xiàn)較差，ORR為37%，可能要聯(lián)合其它藥物才能進(jìn)一步提高緩解率。
同時，Ibrutinib也順利獲批用于在異基因造血干細(xì)胞移植后預(yù)防慢性移植物抗宿主（cGVHD）疾病。
Current and expanding indications of ibrutinib
2017年6月，Ibrutinib在中國國內(nèi)獲批用于二線慢性淋巴白血病和套細(xì)胞淋巴癌。2018年10月，Ibrutinib被進(jìn)一步納入國家計劃，并于11月獲批擴(kuò)大適應(yīng)癥用于華氏巨球蛋白血癥。希望Ibrutinib接下來在國內(nèi)能夠早日獲批慢淋白血病一線，讓患者可以選擇不用化療，而且Ibrutinib在一線初治療效更為顯著。
對于Ibrutinib在實體瘤的應(yīng)用前景，單藥應(yīng)用可能沒戲，聯(lián)合應(yīng)用筆者也不看好。
對Ibrutinib治療的CLL患者進(jìn)行為期3年的隨訪顯示，長時間治療的ORR增加至大于90%，而包括血細(xì)胞減少、疲勞和感染在內(nèi)的毒性呈減弱趨勢。耐藥疾病進(jìn)展不是非常常見。
為期5年的CLL患者治療顯示，約~?89%對Ibrutinib有良好反應(yīng)和耐受性。
最新在ASH上報道的7年最長隨訪顯示，對于一線初治CLL患者，ORR達(dá)到89%，預(yù)估PFS、OS數(shù)據(jù)為80%、75%。比得上BCR-ABL的靶向神藥Imatinib了。鑒于良好的7年隨訪數(shù)據(jù)，看來Ibrutinib 2022年峰值銷售7-8 Bln遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了它。估計可以上調(diào)峰值銷售到100億美元以上。
Clinical trials with BTK inhibitor Ibrutinib in B cell malignancies and others
二代BTK抑制劑的研發(fā)
包括提高選擇性、降低毒性及克服耐藥性兩個主要方向。
前者主要通過進(jìn)一步修飾Ibrutinib的骨架結(jié)構(gòu)，提高靶向激酶的選擇性，從而降低毒性，包括Acalabrutinib (ACP-196)、Zanubrutinib （BGB-3111）等。后者則是可逆的BTK抑制劑，用于克服半胱氨酸突變引起的耐藥突變。迄今為止，耐藥突變的比例不高。
Acalabrutinib (ACP-196)
Acalabrutinib對BTK有較高的選擇性，缺乏對脫靶激酶的不可逆活性，如EGFR、ITK、TXK、SRC和JAK3等。在復(fù)發(fā)/難治性CLL患者的I / II期臨床試驗中，總反應(yīng)率約為95％，而del（17）患者則為100％。迄今為止，沒有報道過劑量限制性毒性，特別是心房顫動發(fā)作或出血相關(guān)事件。為了研究其優(yōu)越性，目前正在進(jìn)行用于在復(fù)發(fā)/難治性CLL患者中直接比較Ibrutinib與Acalabrutinib的III期試驗（NCT02477696），預(yù)計今年底應(yīng)該有數(shù)據(jù)進(jìn)展。
在復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的II期試驗中，Acalabrutinib治療的總體反應(yīng)約為81％，約40％的患者獲得完全反應(yīng)。這導(dǎo)致FDA加速批準(zhǔn)了Acalabrutinib用于MCL （2017年10月31日）。
Zanubrutinib（BGB-3111）
百濟(jì)神州開發(fā)的另一個高選擇性的BTK不可逆抑制劑Zanubrutinib 最近也發(fā)布積極的臨床數(shù)據(jù)。特別是在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）適應(yīng)癥上表現(xiàn)優(yōu)異，在2019年1月14日獲得FDA的突破療法認(rèn)證（BTD)。
Ibrutinib早在2013年就獲得FDA加速批準(zhǔn)用于MCL，而2017年Acalabrutinib也獲得了加速批準(zhǔn)用于MCL。按道理說，結(jié)構(gòu)，效果類似的第三個同類藥在同一適應(yīng)癥應(yīng)該沒有多少未滿足需求（unmet need）了，Zanubrutinib何以仍舊在Ibrutinib獲批6年之后還能得到BTD？這應(yīng)該也是FDA BTD濫用的一個范例。嚴(yán)格按照FDA規(guī)定，獲得加速批準(zhǔn)的藥物不能成為后來藥物再次獲得該適應(yīng)癥的障礙，除非該藥物在該適應(yīng)癥獲得完全批準(zhǔn)。而很多時候，因為適應(yīng)癥人群太小，F(xiàn)DA也不一定要求完成隨后的3期驗證實驗，于是在此適應(yīng)癥就留下一個漏洞，后來的藥物只要效果好，理論上就可以無視已經(jīng)加速批準(zhǔn)藥物，繼續(xù)申請BTD。
Clinical trials with other BTK inhibitors in B cell malignancies
Sunesis的Vecabrutinib(SNS-062), ArQule公司的ARQ 531等非可逆的BTK抑制劑可以有效克服Ibrutinib耐藥突變，最近開始進(jìn)入人體臨床研究，旨在克服Ibrutinib的半胱氨酸突變引起的耐藥性。
靶向BTK的聯(lián)合用藥
BTK在經(jīng)典的B細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵的作用。這包括在淋巴系統(tǒng)內(nèi)的B細(xì)胞存活，增殖或保留在支持性淋巴壁龕中。此外，BTK在幾個骨髓細(xì)胞群中起作用，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。艾伯維花重金210億美元收購Ibrutinib僅約一半的收益（美國收益），重要的一個考量也是押注其聯(lián)合用藥潛力，不僅在B細(xì)胞惡性腫瘤中而且在實體瘤中。
在B細(xì)胞惡性腫瘤中，Ibrutinib與CD20 的抗體Rituximab的聯(lián)用能夠進(jìn)一步提高ORR，但完全緩解率提高不明顯。而與Bcl-2抑制劑venetoclax的組合，可以實現(xiàn)更大的緩解深度，完全緩解率高達(dá)39%，并且無需無限期維持治療，具備相當(dāng)程度的治愈潛力，前景看好。
而Ibrutinib在實體瘤的組合表現(xiàn)可能要令人失望了。雖然有多篇研究文章顯示BTK在胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中起重要作用，而Ibrutinib還可以調(diào)控EGFR等信號，但I(xiàn)brutinib與免疫療法，與化療的胰腺癌組合臨床試驗均告失敗，在其它的實體瘤的組合前景也非常黯淡。
靶向BTK信號途徑與出血副作用
BTK信號途徑在血小板的形成中起重要作用，特別是同時抑制BTK和TEC被認(rèn)為是造成出血副作用的主要原因。
Ibtutinib治療相關(guān)的出血不良事件的嚴(yán)重程度大多局限于1級或2級，但在某些情況下，副作用導(dǎo)致治療中止，3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)約有4-8％的患者有大出血事件。由于Ibrutinib通常用于年齡較大的患者，其心血管和出血風(fēng)險本身也相對較高。
新一代的BTK抑制劑如Acalabrutinib和Zanubrutinib提高了對TEC的選擇性，初步臨床試驗顯示出血事件大為減少。更客觀的數(shù)據(jù)需要頭對頭比較才能獲得。而Acalabrutinib與Ibrutinib的頭對頭比較數(shù)據(jù)應(yīng)該在不久的將來即可獲得。
從另一個角度來看，Ibrutinib在部分患者中是否具有潛在的心血管保護(hù)作用？
盡管Ibrutinib由于其脫靶和副作用，不是一種理想的心血管保護(hù)劑，它提供的心血管益處的問題也引起了關(guān)注。在不增加心血管事件風(fēng)險的情況下，安全停用這些患者的抗血小板藥物的可能性很大。還需要更多的臨床試驗來驗證。
小結(jié)
不可逆的BTK小分子抑制劑Ibrutinib誕生之初，沒有多少人看好的它的開發(fā)前景，卻成就了當(dāng)時處于水深火熱的Pharmacyclics、如今靠“撿垃圾模式”爆紅的小印Vivek Ramaswamy的第一桶金，還有對Vivek “點石成金“ 能力的夸大迷信。
即使是獲得FDA批準(zhǔn)用于B細(xì)胞血液腫瘤之初，也沒有多少人意識到Ibrutinib的神藥潛質(zhì)。而Ibrutinib的耐久療效經(jīng)住了時間的檢驗，順利度過了7年之癢，可以名正言順作為首發(fā)即無法超越的靶向療法的巔峰——Imatinib的接班人了。
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