人老了，不一定都患病，但衰老卻會給疾病可乘之機(jī)。免疫系統(tǒng)是機(jī)體應(yīng)對各種內(nèi)外危機(jī)的防火墻（對外可御敵，對內(nèi)可維穩(wěn)）。隨著機(jī)體逐漸衰老，免疫系統(tǒng)也逐漸被歲月侵蝕。隨之而來的是，機(jī)體面對病原體和癌細(xì)胞的反應(yīng)能力也逐漸減弱。
2021年6月份西班牙Severo Ochoa分子生物學(xué)中心的Maria Mittelbrunn團(tuán)隊(duì)和法國Institut Gustave Roussy 研究所的Guido Kroemer團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology上發(fā)表的題為“Hallmarks of T cell aging”的綜述文章，詳細(xì)介紹了T細(xì)胞衰老過程中的十個分子標(biāo)志以及對應(yīng)的生理學(xué)變化。
衰老適應(yīng)性免疫的特征是表現(xiàn)出進(jìn)行性功能障礙和自身免疫的增強(qiáng)，從而導(dǎo)致了感染增加、癌癥易感性增加以及疫苗效力的降低。研究表明，CD4+T細(xì)胞發(fā)生變化會誘發(fā)慢性炎癥，并加重全身范圍內(nèi)的衰老表型，支持T細(xì)胞衰老在機(jī)體全身衰老中起主要作用的觀點(diǎn)。
T細(xì)胞衰老可能是“免疫衰老”的主要特征之一。免疫系統(tǒng)的衰老會干擾其防火墻功能（外來病原體或體內(nèi)變異細(xì)胞的消除），同時誘發(fā)炎癥和自身免疫病。T細(xì)胞早衰可能具有“傳染性”，即加速多個器官和系統(tǒng)的衰老。敲除穿孔素導(dǎo)致的免疫缺陷會導(dǎo)致衰老細(xì)胞加速積累，從而加速衰老過程，這表明免疫監(jiān)視失效就可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)全身衰老。
在這篇經(jīng)典綜述中，作者建議對T細(xì)胞衰老的十大特征進(jìn)行區(qū)分，分為四個主要標(biāo)志：胸腺退化、線粒體功能障礙、遺傳和表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡；四個次要標(biāo)志：TCR庫的減少、初始記憶細(xì)胞失衡、T細(xì)胞衰竭、效應(yīng)細(xì)胞可塑性的喪失；還有兩個綜合特征：免疫缺陷和炎癥。
免疫系統(tǒng)發(fā)生衰老，最有據(jù)可查的變化就是胸腺的退化，胸腺是負(fù)責(zé)產(chǎn)生 T 細(xì)胞的主要器官。人類胸腺的退化開始于童年，退化巔峰于青春期。與年齡相關(guān)的胸腺退化表現(xiàn)為組織結(jié)構(gòu)的破壞、胸腺質(zhì)量的減少以及胸腺細(xì)胞數(shù)量的下降。這導(dǎo)致到達(dá)外周血里的初始T細(xì)胞減少，記憶T細(xì)胞的代償性克隆性擴(kuò)增，外周T細(xì)胞庫多樣性減少，影響了對病原體的檢測。
性類固醇水平的增加和生長因子（如生長激素、IGF-1和KGF）的產(chǎn)生減少，可促進(jìn)胸腺退化。因此，通過手術(shù)或化學(xué)閹割導(dǎo)致的性類固醇減少，可誘導(dǎo)胸腺功能的恢復(fù)。相反，壓力、感染、肥胖、懷孕和抗腫瘤治療會加速胸腺退化。
通過額外施用生長激素/瘦素/生長激素釋放肽（ghrelin）等可防止壓力介導(dǎo)的胸腺萎縮。注射Ghrelin可顯著增大年老小鼠的胸腺、提升細(xì)胞數(shù)量和T細(xì)胞輸出。Ghrelin輸注可以使老年小鼠胸腺大小、細(xì)胞數(shù)量和T細(xì)胞輸出顯著增加。另外，IL-22也可能促進(jìn)小鼠胸腺再生。值得注意的是，經(jīng)常鍛煉的人初始T細(xì)胞和新遷出胸腺細(xì)胞（RTE）的頻率增加，以及IL-7的循環(huán)水平升高。除了激素和生長因子外，胸腺移植和過繼細(xì)胞治療也可能刺激小鼠胸腺發(fā)育。
值得注意的是，胸腺萎縮和胸腺輸出減少的機(jī)制在很大程度上仍然是難以捉摸的。闡明這些關(guān)鍵途徑可能為預(yù)防免疫衰老和延緩炎癥反應(yīng)的新策略鋪平道路。
一句話：胸腺強(qiáng)則免疫強(qiáng)，胸腺弱則免疫弱。
線粒體功能障礙大多發(fā)生在衰老的組織和細(xì)胞類型中（當(dāng)然也包括T細(xì)胞）。比起年輕個體，老年個體的T細(xì)胞中含有更豐富的線粒體蛋白，但它們被氧化磷酸化而受損，這表明細(xì)胞中累積著大量功能失調(diào)的線粒體。究其原因可能是線粒體的自噬的無效循環(huán)造成的。
線粒體不僅對生物能量學(xué)和細(xì)胞代謝（包括維持NAD/NADH比值）至關(guān)重要。線粒體還是產(chǎn)生、傳遞和響應(yīng)活性氧（ROS）或鈣峰的信號中樞。而在老化的T細(xì)胞中，這些信號通路失調(diào)。T細(xì)胞線粒體功能障礙通過多種分子機(jī)制（包括炎癥代謝物的積累、表觀遺傳改變、轉(zhuǎn)錄后蛋白修飾），導(dǎo)致促炎癥表型的獲得。在T細(xì)胞中，線粒體衰退與衰老表型的獲得有關(guān)。因此，低劑量魚藤酮可以抑制線粒體中呼吸鏈復(fù)合物I，加速CD4+T細(xì)胞的免疫衰老。此外，敲除T細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（英文縮寫：TFAM），可導(dǎo)致線粒體衰竭。
目前，二甲雙胍正在開展延緩衰老的臨床試驗(yàn)。使用二甲雙胍，可增強(qiáng)小鼠CD8+T細(xì)胞中的TFAM表達(dá)和線粒體功能，有助于解決結(jié)核分枝桿菌的感染。線粒體功能恢復(fù)增強(qiáng)策略已被用于恢復(fù)耗盡的TIL。GDF15是一種線粒體應(yīng)激或功能障礙產(chǎn)生的線粒體因子。GDF15可以維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能并減緩炎癥。干預(yù)內(nèi)分泌因素（包括GDF15）可能為改善老年人免疫提供一種新的策略。
一句話：恢復(fù)線粒體功能可能有助于T細(xì)胞功能紊亂的恢復(fù)。
隨著年齡增長，T細(xì)胞也會發(fā)生遺傳和表觀遺傳改變。染色體變化在老化的T細(xì)胞中積累，T細(xì)胞白血病發(fā)病率的增加，在這方面日本人比歐洲人更易發(fā)生。T細(xì)胞基因組不穩(wěn)定可能是由線粒體應(yīng)激，ROS的過度產(chǎn)生和端粒磨損以及修復(fù)酶的活性降低導(dǎo)致的。
所有主要的T細(xì)胞亞群，都表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的端粒長度減少，這與人類中受到慢性感染關(guān)系很大，尤其是巨細(xì)胞病毒（CMV）。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是人類短端粒綜合征最常見的表現(xiàn)。接受肺移植的IPF患者T細(xì)胞對CMV的免疫力受損，證實(shí)端粒變短會損害T細(xì)胞功能。因此，端粒酶突變可能會發(fā)展為T細(xì)胞免疫缺陷。越接近健康的百歲老人，T細(xì)胞端粒越長、端粒酶活性越高和細(xì)胞增殖能力越強(qiáng)。
表觀遺傳改變可能一直伴隨著T細(xì)胞衰老。其影響DNA甲基化以及組蛋白編碼及其多重翻譯后修飾，這在一定程度上解釋了T細(xì)胞的老化過程。在白細(xì)胞端粒長度較短的個體中，DNA甲基化年齡特別高，與低水平的記憶CD8+T細(xì)胞和高水平的初始CD8+T細(xì)胞相關(guān)。據(jù)報道，DNA甲基組與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化在30歲末或40歲初首次激增，時間和女性相似；第二次高峰更早（5-6年后），男性更強(qiáng)，這與男性預(yù)期壽命的降低有關(guān)。
一句話：不論是遺傳還是表觀遺傳，均可能造成 T 細(xì)胞衰老，進(jìn)而影響整體健康狀況，甚至壽命。
對于錯誤折疊或老化蛋白質(zhì)的降解，機(jī)體是分兩種途徑介導(dǎo)的，分別是蛋白水解酶和自噬。這兩個任何一個出現(xiàn)缺陷都會導(dǎo)致T細(xì)胞老化。
自噬是機(jī)體內(nèi)大蛋白聚集體和細(xì)胞器循環(huán)利用的唯一機(jī)制，自噬體通過與溶酶體融合以大量降解管腔內(nèi)容物。隨著年齡的增長，自噬功能趨于不足，這些因素可能包括：
伴隨代謝綜合征的營養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖和游離脂肪酸）和生長因子（胰島素和IGF1）的增加，過度激活抑制自噬的mTORC1通路；
由于煙酰胺二核苷酸（NAD）的年齡相關(guān)性下降，營養(yǎng)傳感器（如Sirtuin-1）的激活水平降低；
降低了促自噬蛋白的催眠依賴性翻譯所需的亞精胺水平；
降低了自噬轉(zhuǎn)染因子級聯(lián)的激活，如FOXO1-TFEB軸。
從理論上講，自噬可以通過減少熱量攝入（通過熱量限制或間歇性禁食）和提供NAD前體（如煙酰胺、精胺）膳食補(bǔ)充劑來重建，從而增加健康壽命和壽命。
自噬的年齡依賴性下降也會影響T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞和Treg細(xì)胞比效應(yīng)T細(xì)胞更依賴氧化磷酸化，特別容易受到自噬抑制的影響。自噬的藥理學(xué)抑制會干擾人類記憶CD8+ T細(xì)胞的組織駐留重編程。自噬具有至少部分由Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎作用。
雷帕霉素（mTORC1抑制劑）的短期給藥可提高小鼠CD8+ T記憶細(xì)胞對病毒感染的免疫反應(yīng)，并提高老年人對流感病毒疫苗的免疫反應(yīng)。在屬于長壽家庭的個體中，與對照組相比，CD4+ T細(xì)胞顯示出改善激活誘導(dǎo)的自噬活性?？傊?，自噬是對抗T細(xì)胞衰老的有效靶點(diǎn)，誘導(dǎo)自噬可以減少炎癥同時提高免疫反應(yīng)的靈敏度。
一句話：自噬作用恢復(fù)或增強(qiáng)有效延緩衰老，控制熱量攝入和間歇性飲食是個好主意。另外，NAD前體、精胺、雷帕霉素也值得研究。
TCR多樣性隨著年齡的變化而變化，這與隨時間變化的多種因素有關(guān)：
胸腺減少了幼稚T細(xì)胞的生成；
克隆造血細(xì)胞賦予部分T細(xì)胞生長優(yōu)勢；
外周抗原的持續(xù)選擇；
由于克隆擴(kuò)增的限制導(dǎo)致的T細(xì)胞亞群的衰老。
現(xiàn)有證據(jù)表明，內(nèi)外因素都可能降低T細(xì)胞的TCR多樣性（尤其在CD8+ T效應(yīng)記憶器CD45RA+（TEMRA）亞群中），損害免疫功能，并導(dǎo)致耗竭T細(xì)胞不成比例的擴(kuò)增。
在衰老的個體中，初始T細(xì)胞的TCRβ CDR3長度、NDN插入和非模板添加N核苷酸的數(shù)量逐漸減少，以及CDR3環(huán)核心部分的物理化學(xué)性質(zhì)的顯著改變。這些改變在初始T細(xì)胞的CD4、CD8、富含RTE的細(xì)胞和成熟的CD4亞群中被發(fā)現(xiàn)。
TCR庫的多樣性會隨著年齡的增長而發(fā)生變化和部分收縮。施用IL-7會增加體內(nèi)TCR庫的多樣性，這可能是由于幼稚T細(xì)胞增殖水平的增加。
T細(xì)胞能識別的特異性抗原的數(shù)量與初始T細(xì)胞庫中存在的克隆數(shù)量成正比。初始T細(xì)胞庫的維持依賴于現(xiàn)有克隆細(xì)胞的外周分裂，而非新克隆的產(chǎn)生。因此，如果沒有胸腺輸出新的T細(xì)胞，初始T細(xì)胞可以作為干細(xì)胞發(fā)揮作用。
隨著年齡增長，初始庫高度分化，隨著記憶細(xì)胞積累而收縮，這說明T細(xì)胞譜系中干細(xì)胞樣庫的枯竭。與CD4+初始T細(xì)胞相比，CD8+初始T細(xì)胞表現(xiàn)出體內(nèi)穩(wěn)態(tài)增殖減少。另外，人類T細(xì)胞初始記憶平衡的研究主要在外周血中，而遠(yuǎn)比組織駐留T細(xì)胞庫要多得多。獨(dú)立研究表明，腸道相關(guān)淋巴組織、淋巴結(jié)和脾臟中的原始T細(xì)胞隨年齡的增加而減少。
對人進(jìn)行高水平的IL-7治療性給藥，短至1周即會促進(jìn)原始T細(xì)胞的大量增加。IL-7治療可誘導(dǎo)體內(nèi)CD4+和CD8+ T細(xì)胞擴(kuò)增，優(yōu)先增加具有不同TCR庫特異性的T細(xì)胞。這些效應(yīng)主要是通過外周T細(xì)胞的增殖和存活的增加來介導(dǎo)的。當(dāng)穩(wěn)態(tài)失衡時，初始T細(xì)胞向記憶T細(xì)胞分化。
總之，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，由于胸腺退化、持續(xù)的抗原刺激和炎癥環(huán)境，高度分化的記憶T細(xì)胞富集，而初始庫里的初始T細(xì)胞減少。與老年期產(chǎn)生的記憶反應(yīng)相比，青年期或成年期產(chǎn)生的記憶反應(yīng)似乎更持久
衰老伴隨著功能失調(diào)、終末分化的T細(xì)胞的積累。由于長期抗原刺激或慢性病毒感染中，T細(xì)胞出現(xiàn)衰老或衰竭表型，這限制了T細(xì)胞免疫反應(yīng)。雖然衰老和衰竭的T細(xì)胞在TCR觸發(fā)的增殖方面都有缺陷，但在分子信號傳導(dǎo)和分泌表型方面還是有所不同的。衰老T細(xì)胞分泌大量促炎因子（如TNF和骨鈣蛋白），與衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）有關(guān)。衰老T細(xì)胞具有的衰老特征，還包括低端粒酶活性和短端粒、DNA損傷跡象、抗凋亡和β-半乳糖苷酶活性。
人類CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對衰老的敏感性不同，CD8+T細(xì)胞能更快地獲得免疫衰老表型。有報道稱Treg細(xì)胞在衰老過程中比效應(yīng)T細(xì)胞衰老得更嚴(yán)重。慢病毒感染可加速T細(xì)胞的衰老。
炎癥應(yīng)激信號、葡萄糖供應(yīng)不足或線粒體功能障礙也可能導(dǎo)致T細(xì)胞的過早衰老。衰老T細(xì)胞參與了某些年齡相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，如心血管、代謝和神經(jīng)退行性疾病。據(jù)報道，多酚、益生菌和omega-3脂肪酸等植物化學(xué)物質(zhì)也可以逆轉(zhuǎn)免疫衰老。
CD4+T細(xì)胞可分化為不同亞群，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh和Treg細(xì)胞。在抗原誘導(dǎo)下，Th細(xì)胞會發(fā)育成不同的譜系。隨著年齡增長，T細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)的初始T細(xì)胞進(jìn)入終末分化的效應(yīng)T細(xì)胞階段，這可能會導(dǎo)致發(fā)育偏差，可塑性喪失，降低免疫系統(tǒng)應(yīng)對新抗原刺激的反應(yīng)能力。
衰老小鼠的CD4+ T細(xì)胞可以鑒定出耗竭的、細(xì)胞毒性的和激活的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，通常具有極端的抗炎和促炎特性，主要亞群是Th1和Th17亞群，這些亞群的出現(xiàn)與循環(huán)炎癥細(xì)胞因子（主要是IFN-β、IL-6和IL-27）升高有關(guān)。這說明炎癥與CD4+T細(xì)胞衰老是相互作用的。
在百歲老人中，發(fā)現(xiàn)與衰老相關(guān)的CD4+ CTL細(xì)胞的擴(kuò)增。在老年人或小鼠中，CD8+細(xì)胞群體的特征是T細(xì)胞的寡克隆和耗竭群體的擴(kuò)增，這些T細(xì)胞分泌顆粒酶K（GZMK），可刺激其他細(xì)胞（例如成纖維細(xì)胞）的衰老。
簡而言之，T細(xì)胞的衰老與其可塑性降低和終末分化表型相關(guān)，影響它們在應(yīng)對新抗原刺激中的彈性范圍。在腫瘤免疫學(xué)中，T細(xì)胞浸潤腫瘤的功能功效可以被誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)恢復(fù)。但是否可以選擇類似的方法來恢復(fù)衰老T細(xì)胞的可塑性仍有待確定。
在老年人中T細(xì)胞表面受體減少、初始細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞/記憶細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間比例發(fā)生變化，同時衰老T細(xì)胞會不斷積累，可能會導(dǎo)致老年人容易被嚴(yán)重甚至致命的病原體感染。此外，免疫功能缺陷也可能導(dǎo)致非傳染病（如癌癥或動脈硬化）的發(fā)作。
事實(shí)上，隨著衰老，老年人患癌風(fēng)險增加可能是由于免疫功能下降，而非體細(xì)胞DNA突變的積累。因此，免疫逃逸可能是衰老過程中癌癥的主要驅(qū)動因素。T細(xì)胞功能缺陷會導(dǎo)致衰老細(xì)胞不能及時清除，這可能有助于衰老細(xì)胞在不同組織中的積累，不過這仍有待證實(shí)。
目前，沒有明確的證據(jù)表明衰老T細(xì)胞的特定功能損傷會影響衰老細(xì)胞的清除，從而加速衰老過程。因此，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來證實(shí)T細(xì)胞特異的免疫監(jiān)視缺陷會有助于衰老進(jìn)程。
衰老相關(guān)慢性炎癥，指的是隨著年齡增長而發(fā)展的低度慢性炎癥狀態(tài)。它的特點(diǎn)是血清中存在高濃度的炎性因子，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。
炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)的多種疾病的發(fā)生和死亡率的風(fēng)險增加有關(guān)。盡管，炎癥發(fā)生最初被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物，但很多證據(jù)表明炎癥發(fā)生與年齡相關(guān)組織退化之間存在因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)表明，一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發(fā)展。
炎癥發(fā)生被歸因于衰老缺陷的組合（例如腸道通透性增加、慢性感染和衰老細(xì)胞的積累）。證據(jù)表明，T細(xì)胞的時間依賴性退化通過產(chǎn)生炎性因子和未能消除衰老細(xì)胞，及影響不同骨髓細(xì)胞（比如巨噬細(xì)胞亞型）的功能或通過調(diào)節(jié)腸道通透性，來直接或間接地促進(jìn)炎癥發(fā)生。
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T細(xì)胞代謝應(yīng)激反應(yīng)可加速炎癥發(fā)生。長期慢性炎癥還可抑制特異性免疫反應(yīng)，降低疫苗接種效果。有意思的是，雖然炎癥發(fā)生，但I(xiàn)L-10也在老年人中有所增加。IL-10是一種抗炎因子，可能在對抗炎癥和促進(jìn)健康衰老方面發(fā)揮重要作用，由Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生。IL-21對于維持這種平衡至關(guān)重要，因?yàn)槿狈L-21的小鼠降低了IL-10（并失去了產(chǎn)生IL-10的Tfh細(xì)胞）但增加了IL-6的表達(dá)，這表明細(xì)胞因子與炎癥調(diào)控存在復(fù)雜的串?dāng)_，說不清楚。
二甲雙胍已成功用于糖尿病患者的長期治療，能激活A(yù)MP激活的蛋白激酶信號通路。據(jù)報道，二甲雙胍可通過增加T細(xì)胞的自噬作用和改善線粒體生物能來改善Th17炎癥反應(yīng)。長期、低劑量的白藜蘆醇逆轉(zhuǎn)了老年小鼠的免疫衰老和炎癥表型，因?yàn)樗m正了8-羥基-2'-脫氧鳥苷（一種氧化性DNA損傷的標(biāo)志物）與年齡相關(guān)的升高?？茖W(xué)家們正在嘗試結(jié)合不同的策略，包括抗炎藥、衰老細(xì)胞裂解和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以最佳阻斷炎癥。
炎癥的發(fā)生可部分歸因于功能障礙或衰老的T細(xì)胞。改善炎癥是一個研究熱點(diǎn)，以防止衰老相關(guān)的疾病的發(fā)生和免疫反應(yīng)的下降。
“逝者如斯夫”，隨著年齡不斷增長，機(jī)體的免疫系統(tǒng)失去了對新抗原、感染或腫瘤刺激做出快速而精確反應(yīng)的能力，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生和刺激記憶細(xì)胞分化的能力也降低了。不只如此，免疫系統(tǒng)衰老后還會促進(jìn)炎癥和自身免疫病的發(fā)生。衰老的T細(xì)胞會持續(xù)誘發(fā)炎癥，會加速人體衰弱和死亡相關(guān)的病理特征的出現(xiàn)（如心血管和代謝疾病、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和神經(jīng)退行性疾?。?/em>。
文章上面也提到了，T細(xì)胞衰老的特征可分為三個類型：
主要特征有四個：胸腺退化、線粒體功能障礙、遺傳和表觀遺傳改變以及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。這四大主要特征導(dǎo)致了最初的損傷。
次要特征有四個：TCR的減少、記憶庫的擴(kuò)大、效應(yīng)細(xì)胞可塑性喪失和T細(xì)胞衰老。這四大次要特征是四大主要特征的結(jié)果。
綜合特征有兩個：免疫缺陷和慢性炎癥。這兩大特征更具體化，直接造成免疫衰退。
從理論上講，T細(xì)胞衰老可能涉及內(nèi)源性免疫過程、淋巴器官的改變、宿主內(nèi)在代謝或淋巴器官外的神經(jīng)內(nèi)分泌因子、感染風(fēng)險的增加和腸道微生物群的變化。這意味著很難區(qū)分與衰老相關(guān)的T細(xì)胞功能障礙的真實(shí)原因，因?yàn)樗鼈兪窍嗷リP(guān)聯(lián)的。異體組織轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（即用年輕T細(xì)胞移植到老年小鼠），不同年齡小鼠之間淋巴器官移植，異體共生（即循環(huán)系統(tǒng)的連接）不同年齡小鼠之間的連接系統(tǒng)，糞便微生物移植，這些實(shí)驗(yàn)應(yīng)以系統(tǒng)的方式進(jìn)行整合探索。
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